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교회행정을 중앙에 집중시켰고, 프란치스코 수도회의 영성파를 단죄했으며, 황제 루트비히 4세에 맞서 교황의 황제선출권을 주장했다.

프랑스 남부 카오르의 부유한 부르주아 가문에서 태어나 파리와 오를레앙에서 교회법과 민법을 공부했고, 1309년 나폴리의 카를로 2세의 대법관, 3년 뒤에는 추기경이 되었다.

1316년 8월 7일 리옹에서 클레멘스 5세를 계승하여 교황에 선출된 뒤 아비뇽 교황청의 항구적인 기반을 닦았다. 재위기간 초기에 프란치스코 수도회의 두 파벌, 곧 성 프란치스코의 청빈 규율을 엄격히 고집한 영성파와 이 규율을 더욱 폭넓게 해석하자고 주장한 꼰벤뚜알파의 해묵은 분쟁에 개입하여 꼰벤뚜알파를 지지하고 이 결정에 반발한 영성파를 탄압했다.

훗날 그리스도와 사도들도 재산을 지녔음을 보여주는 성서 증거를 내세운 2편의 교황교령집 〈청빈에 관하여 Ad Conditorem Canonum〉(1322)·〈Cum Inter Nonnullos〉(1323)를 발행하여 프란치스코 수도회의 복음적 청빈에 관한 모든 이론들을 정죄했다.

또한 신성 로마 제국의 황제권을 놓고서 바이에른의 루트비히(황제 루트비히 4세)와 오스트리아의 프리드리히가 벌이던 분쟁에도 개입했다. 1322년 루트비히가 프리드리히를 물리쳤으나 요한은 자신이 교황으로서 이 분쟁을 해결하기 전까지는 황제권을 행사하지 못하도록 금지령을 내렸다.

이에 대해 루트비히는 1324년 5월 22일 '작센하우젠의 공소'(Sachsenhausen Appellation)라는 문서를 발표하여 교황의 황제선출권을 부인하고, 요한의 프란치스코 수도회 영성파에 대한 정죄를 비판했다. 이 문서를 교황에게 전달한 사람들은 〈평화옹호자 Defensor pacis〉를 써서 에큐메니컬 공의회가 교황보다 더 큰 권위를 지닌다고 주장한 바 있는 파도바의 마르실리오와 얀둔의 요한라는 정치철학자들이었다.

요한은 루트비히를 파문함으로써 보복했으나, 1328년 4월 18일 황제는 로마에서 요한의 폐위를 선언했다(요한 22세가 영성파를 단죄한 것은 니콜라오 3세의 선언에 위배된다고 주장했음).

그후 프란치스코 수도회 수사인 코르바라의 페트루스(피에트로 라이날두치)가 니콜라우스 5세라는 이름으로 대립교황에 선출되었고, 프란치스코 수도회 총장인 체세나의 미카일은 교회공의회를 열어요한을 문책하자고 주장했다.

이에 요한은 페트루스를 파문하고 미카일을 폐위시켰다. 1329년 루트비히가 독일로 돌아가자 페트루스는 요한에게 굴복한 뒤 아비뇽에 투옥되었다. 황제가 나서서 교황과 협상을 주선하려고 시도했으나 성과를 거두지 못했고, 그뒤부터 프란치스코 수도회와 이를 편든 철학자 마르실리우스는 뮌헨에 있는 황궁에서부터 격렬한 반(反)교황 운동을 벌여나갔다.

요한은 1331~32년 겨울 4차례의 설교를 통해서 천당에 간 영혼들의 하느님 체험, 즉 '지복직관'(Beatific Vision)에 대한 자신의 생각을 발표했는데, 이로 인해 새로운 이단 시비가 일어났다.

신학자들은 대부분 성인들이 천당에 올라가는 즉시 하느님을 완전하게 보도록 허용된다고 주장했지만, 요한은 이 주장에 반대하면서, 완전한 지복직관은 세계 종말에 죽은 사람들이 부활하고 최후의 심판이 있을 때까지 연기될 것이라고 주장했다. 영국 도미니코 수도회 수사인 토머스 발렌시스는 교황의 입장을 공개적으로 비판했다는 이유로 옥에 갇혔는데, 교황의 입장은 그뒤 파리대학교의 박사위원회에서 정죄당했다.

친황제파 추기경 나폴레오네 오르시니는 요한을 재판하기 위한 세계 공의회 소집을 위해 황제와 비밀협상을 벌이기 시작했다. 요한은 1334년 죽기 전까지 자신의 견해를 반대파의 견해와 조화시키려고 노력했다. 재위 기간 동안 아시아 선교활동을 장려하여 아나톨리아·아르메니아·이란·인도에 로마 가톨릭 주교구들을 세웠고, 아비뇽 교황청 도서관, 카오르에 대학교를 세웠다. 대부분의 아비뇽 교황들과 마찬가지로 친인척들과 동향사람들을 편애하는 경향을 나타냈는데, 그가 임명한 추기경 28명 가운데 20명이 프랑스 남부 출신이었고, 3명이 그의 조카였다.

외모로는 작고 마르고 창백했으나, 성격은 단순하고 붙임성있는 반면, 급하고 예민했으며, 완고하고 독선적이었다.

그의 업적들 가운데 지속적인 영향을 끼친 것은 대부분 법률과 재정 분야에 속한 것들이었다. 교회법 체계에 전임자 클레멘스 5세의 법령들을 보탰고, 훗날 자신의 많은 법령들도 덧붙였는데, 이렇게 첨가된 교회법은 16세기까지 더이상 첨가되지 않은 채 시행되었다.

그가 즉위할 때 바닥나 있었던 교황청 재산이 그가 죽을 때는 크게 늘어났다. 〈파문 Execrabilis〉(1317)·〈의심으로부터 Ex Debito〉(1319) 등 교황 회칙을 통해 성직 분배와 그에 따른 수수료에 대한 교황관할권을 증대시켰다. 또한 교황청 상서국이 발행하는 145종의 문서들에 대한 사용료를 규정한 새로운 세금장부를 편찬했는데, 이것은 다음 2세기 동안 개정되지 않고 그대로 사용되었다.