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메소포타미아를 마케도니아가 식민화시킨 것은 아마 알렉산드로스 통치 당시에 시작된 듯하다. 셀레우코스 왕조의 여러 왕들이 다스리는 동안 티그리스 강과 유프라테스 강 지역에 많은 도시가 건설되었다. 셀레우코스 왕조는 정치적 목적으로 메소포타미아에 헬레니즘 문화를 장려한 것이 분명하다.

메소포타미아는 시리아와 함께 셀레우코스 왕조의 심장부를 이루었고 티그리스 강 동쪽 여러 도시를 상대로 하는 교역의 요충지였다. 신흥도시 가운데 가장 중요한 도시는 셀레우코스 왕조의 동쪽 수도가 된 티그리스 강가의 셀레우키아였고, 몇몇 지방이나 도시에는 마케도니아 본국에서 딴 이름을 붙였다. 남부 바빌로니아에는 마케도니아 정복 전부터 이미 도시가 밀집해 있었으나, 알렉산드로스 대왕의 후계자인 셀레우코스와 안티고노스의 전쟁(BC 312~302)으로 바빌론 시가 크게 파괴되었으므로 대신 셀레우키아가 행정상 수도이자 상업의 중심지가 되었다.

BC 141년 또는 BC 140년에는 미트라다테스 1세(BC 171경~138/137 재위)가 통치하는 파르티아가 바빌로니아와 메소포타미아의 대부분을 지배하게 되었고 메소포타미아 북부만 셀레우코스 왕조에 남았다. BC 140년경과 130년경 셀레우코스 왕조는 메소포타미아 남부와 바빌로니아를 잠시 탈환했지만 그뒤 셀레우코스 왕조의 여러 왕들은 메소포타미아 전체를 손에 넣은 파르티아와 맞서 싸우기에는 너무 약했다. 그리스의 여러 도시들은 파르티아의 여러 왕과 교섭하게 되었고 주변의 사막에서 정착지대로 이동하는 아랍인이 점점 많아져 그리스인이나 원주민과의 혼혈이 이루어졌다.

그러나 그리스 도시는 그리스 고유의 성격을 그리스도교 시대까지 유지하는 데 성공했다.