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회의주의에 대한 새로운 관심은 미셸 드 몽테뉴와 그의 사촌 프란시스코 산체스 몽테뉴에 의해 철학적으로 일반화된 모습을 띠고 나타났는데, 두 사람은 모든 영역에서 인간이 주장하는 지식은 극히 의심스럽다고 주장했다.

미셸 드 몽테뉴는 자연과 관습에 따라 살면서 신이 계시하는 것은 무엇이든 다 받아들일 것을 권했고, 프란시스코 산체스 몽테뉴는 우리가 알 수 있는 것은 아무것도 없다는 점을 인정하는 선에서 극히 제한된 경험과학적 정보를 획득하는 데 노력할 것을 옹호했다. 미셸 드 몽테뉴의 회의주의는 17세기초에 깊은 영향력을 행사했다. 피에르 샤롱, J.P. 카뮈, 라 모트 르 바이예 등이 미셸 드 몽테뉴의 견해를 널리 퍼뜨렸으며, 많은 반종교개혁가들이 칼뱅주의를 공격하기 위해 미셸 드 몽테뉴와 섹스토스 엠피리코스의 주장을 이용했다.

미셸 드 몽테뉴의 회의주의는 새로운 과학을 포함한 온갖 종류의 학문 분야를 반대하고 경건주의와 결합했다.

1620년대에는 이러한 새로운 회의주의를 반박하거나 완화하려는 노력이 나타났다. 원래 회의주의자였던 에피쿠로스주의자 피에르 가생디와 당시 지적 혁명에 매우 큰 영향을 끼친 마랭 메르센은 실재에 관한 지식을 인식론적으로 의심하면서도 과학이 세계에 관한 쓸모 있고 중요한 정보를 제공한다고 인정했다.

가생디와 메르센의 건설적 회의주의는 산체스 몽테뉴의 태도를 새로운 과학에 대한 가설적·경험적 해석으로 발전시켰다. 르네 데카르트는 새로운 회의주의를 근본적으로 반박했다. 데카르트는 거짓일지도 모르는 모든 믿음을 의심하는 회의적 방법을 사용함으로써 우리는 정말로 의심할 수 없는 하나의 진리, 곧 "나는 생각한다. 그러므로 나는 존재한다"를 발견할 수 있으며 또 이러한 진리로부터 참된 지식의 기준을 찾을 수 있다고 주장했다(코기토 에르고 숨). 나아가 우리는 이러한 기준을 사용함으로써 신 존재, 즉 신이 우리를 기만하지 않고 우리의 명석·판명한 관념을 보증하는 존재임을 확신할 수 있으며, 외부 세계의 존재와 아울러 수학적 자연학을 통해 세계를 알 수 있다고 했다.

데카르트는 회의주의에서 출발하여 실재의 지식에 대한 새로운 토대를 찾았다고 주장했다. 그러나 17세기 전체를 통해 메르센, 가생디, 시몽 푸세, 피에르 다니엘 위예 등 회의주의적 비판가들은 데카르트의 회의적 방법을 철저히 밀고 나가면 그의 새로운 체계가 완전한 회의주의에 이를 수밖에 없음을 보여줌으로써 그의 시도가 성공적이지 못했다고 주장했다.

로크를 비롯한 영국의 철학자들은 인간이 '합리적' 존재이기 때문에 모든 것을 의심하기란 블가능하다는 상식에 호소하여 회의주의를 약화하려 애썼다.

직접적인 경험을 넘어선 지식을 지지하는 충분한 증거가 없다고 해서 모든 것이 의심스러운 것은 아니며, 상식이라는 기준을 사용할 경우 우리의 많은 믿음은 적절한 기초를 가질 수 있다고 주장했다. 나아가 〈팡세 Pensées〉에서 회의주의를 아주 강하게 드러낸 블레즈 파스칼도 완전한 회의주의란 있을 수 없다고 했다.

파스칼에 따르면 완전한 회의주의에 대해 결코 이성적인 대답을 할 수 없는 인간은 신의 도움만을 받아 의심을 극복해야 한다. 17세기 회의주의는 피에르 벨의 저술, 특히 〈역사적·비판적 사전 Dictionnaire historique et critique〉(1697~1702)에서 최고조에 이르렀다. 탁월한 변증론가인 벨은 고대·근대의 철학·과학·신학 이론들이 혼란·역설·모순 등에 귀착한다면서 그 이론들에 도전했다. 또 회의주의에 입각해 분석할 경우 데카르트·라이프니츠·스피노자·말브랑슈 등의 이론은 세계에 관한 모든 정보, 심지어 세계의 존재까지도 의문시한다고 주장했다.

벨은 모든 영역에서 인간의 지적 활동의 신뢰성을 약화하기 위해 감각적 정보, 인간의 판단, 논리적 설명 등에 대한 회의주의의 주장을 능숙하게 이용했다. 벨은 인간이 이성적 활동을 포기하고 신앙과 계시에 맹목적으로 의지해야 한다고 제안했다. 그래야만 인간은 참된 신앙을 결정하는 아무런 기준 없이 자신의 양심만 따를 수 있다는 것이다.