백과

면역반응

면역반응의 주요세포는 림프구로 알려진 백혈구로서 T림프구와 B림프구로 되어 있다.

이 세포들은 '자가'물질을 미생물이나 외래조직세포와 같은 외부물질로부터 구별하는 능력이 있다. T림프구는 세포매개성면역을 일으킨다. 이는 T림프구가 침입물질의 항원에 직접 결합하여 파괴시키는 반응을 지칭한다. B림프구는 침입물질에 직접 공격하지 않고 외부물질을 약화시키거나 파괴하는 능력을 갖고 있는 단백질인 항체를 생성한다.

이식거부반응은 일반적으로 세포매개성면역반응에 의해 유발된다. T림프구가 이식편에 염증과 손상을 며칠에서 몇 개월에 걸쳐 일으키며, 이러한 세포매개성반응이 억제되면 이식편은 안전할 수 있다. 세포매개성반응과 달리 항체매개성반응은 수분에서 수시간 만에 일어나고 역전되지 않는다.

공여자의 선택과 조직 적합성

이식거부를 일으키는 인자를 조직적합성항원이라고 한다.

공여자와 수여자가 일란성쌍생아처럼 같은 항원을 갖을 경우에는 거부반응이 일어나지 않는다. 사람백혈구항원(human leukocyte antigen/HLA)은 6번 염색체에 있는 유전자에 의해 결정된다. HLA는 두 그룹으로 분류된다. Ⅰ형 항원은 거부반응을 일으키는 주요인자의 표적이고 Ⅱ형 항원은 거부반응의 개시인자이다. Ⅰ형 항원이 모든 조직에서 발견되는 반면 Ⅱ형 항원은 일부 세포(대식세포·T림프구·B림프구 등)에서만 발견된다.

거부반응이 개시되지 않게 하기 위해 기관이식편에서 이러한 세포를 제거해야 한다.

개인의 HLA 동정을 포함한 조직형별(組織形別)에는 림프구가 사용된다. 적혈구항원 또한 이식거부반응을 일으킬 수 있으므로 적혈구의 형별분류도 중요하다. 조직적합성항원은 다양하고 복잡하지만 조직형별의 기본원리는 적혈구형별과 같다.

림프구는 특정 HLA에 반응하는 항체를 포함한 혈청과 섞어서 형별을 결정한다. 림프구가 항체에 반응하는 HLA를 갖고 있다면 림프구는 응괴가 일어나거나 죽게 된다. 형별혈청은 거부가 일어난 이식편을 가졌거나 여러 번 수혈을 받았거나 임신한 사람에게서 얻는다. 이러한 림프구 시험을 통해 수여자와 공여자의 HLA에 대한 적합 정도를 결정할 수 있다. 이식 전의 마지막 예방조치로서 수여자 혈청과 공여자 림프구 사이에 직접적인 교차적합이 실시된다.

교차적합이 양성으로 나타나면 일반적으로 공여자-수여자 이식을 하지 않는다.

현재 조직적합성항원의 유전적 관련에 대한 상당한 지식이 축적되었다. 그러나 조직형별에 따른 이식 결과에 대해 정확히 예견할 수 있는 방법은 아직 없다. 특히 공여자와 수여자가 서로 친척이 아닐 때 더욱 그렇다. 유전학의 멘델 법칙에서 개인은 부모에게서 염색체 1세트를 받기 때문에 부모자식간의 이식은 항상 조직적합성항원에 대한 반적합(半適合)이 있다.

형제자매 이식은 HLA의 완전적합이 1/4, 적합이 없는 경우가 1/4, 반적합이 1/2의 확률로 존재한다.

수혈영향

수혈을 받는 동안 일부 환자들은 공여자의 조직적합항원에 민감해진다.

따라서 이전의 수혈경험은 재수혈시 해로울 것으로 예상되지만, 실제로 결과를 분석해보면 정반대이다. HLA 적합여부를 실시하지 않고 미리 수혈받은 환자에게 신장이식을 한 결과가 수혈을 한 번도 받지 않은 경우보다 더 좋은 결과를 나타냈다. 그러나 면역계가 이전 수혈에 의해 변형되는 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았다. 대부분의 의료 센터에서는 이식 전에 미리 수혈을 실시한다. 수혈영향에 대한 적응은 환자와 가까운 친척인 잠정적 공여자로부터 적은 양의 수혈을 반복하여 실시한다.

그결과 과민반응이 일어나지 않으면 신장이식결과가 매우 좋게 나타난다. 일부 환자의 경우 공여자의 림프구에 양성교차적합이 일어나면 그 공여자로부터 이식편을 제공받을 수 없다.

면역억제제

현재 거부반응을 없애기 위한 목적으로 사용되는 약물은 몇 개월 후에 투여량을 줄이고 때로는 투여를 중단할 수 있다.

이것은 수여자와 이식편 사이에 수여자로 적응이 나타난 것으로 추정된다. 적응은 천식을 치료하기 위해 꽃가루 등을 반복해서 주입하여 치료하는 탈감작과 유사하다.

① 아자티오프린：아자티오프린은 가장 널리 쓰이는 면역억제제 중 하나이다. 경구로 투약하지만 투여량은 혈구생성조직인 골수에 손상이 없도록 주의깊게 측정하여 조절한다(손상을 입으면 감염과 출혈이 발생). 아자티오프린을 너무 많이 투여하지 않았는지를 알아보기 위해 수시로 백혈구와 혈소판의 수를 검사해야 한다.

처음에는 높은 투여량이 주어지며 점차적으로 투여량을 줄여간다. 이식 후 1년 정도 후에도 적은 양의 아자티오프린 투여가 필요하다.

② 코르티코스테로이드：코르티손의 유사화합물인 프레드니손과 프레드니솔론은 기관 이식한 환자에게 매우 유용하다. 이 약물은 경구 투여되며 혈구형성세포에는 손상을 주지 않지만 감염되기 쉽고 어린이의 성장을 억제하며 여러 가지 손상이 나타난다.

이 약물을 투여한 환자들은 몸이 붓고 몸무게가 늘어 당뇨병이 되며 뼈가 부러지기 쉽다. 갑자기 활동성 거부반응이 일어나면 투여를 중단해야 한다.

③ 항림프구혈청：토끼에게 생쥐림프구를 반복적으로 주입하면 생쥐세포에 대한 면역과 항체가 생긴다. 이때 토끼의 혈액에서 얻은 혈청을 생쥐에게 주입하면 이식거부를 예방할 수 있다. 이러한 항림프구혈청은 다양한 종간에 생성된다.

그러나 고등포유류에서 특히 인간에서는 독성의 부작용 없이 강력한 면역억제제 혈청을 얻는 것은 어렵다.

혈청의 활성 정도는 항체 단백질을 갖고 있는 γ글로불린에 의한다. 이 방법은 표준 아자티오프린과 코르티손 처리의 투여량을 늘리지 않고 사용할 수 있으며 코르티코스테로이드에 반응하지 않는 신장이식 환자의 거부발작 처리에 아주 유용하다.

그러나 지속적으로 효과가 있는 항혈청을 얻기 어렵고, 많은 종류의 단백질을 포함하고 있어 비효율적이고 위험하다. 혈청의 역가를 다른 것과 비교할 수 있는 마땅한 분석법이 없어 같은 종내에서 정확히 같은 방법으로 혈청을 준비해도 그때마다 차이가 심하다. 일반적으로 말에서 채취한 항림프구혈청이 사용되며 말혈청 단백질에 과민반응이 일어나서 병이 생기는 일부 환자에게는 토끼에서 생산된 항림프구혈청으로 치료할 수 있다.

④ 단일클론항체：항체형성림프구를 골수종양세포에 삽입하여 항체를 생산하는 방법을 개발했다.

여기에서 발생한 잡종세포는 계속적으로 증식하는 암세포의 특징을 획득하여 림프구에 의해 특이화된 항체를 대량 생산한다. 이런 방법으로 단일클론항체라고 하는 한 종류의 특정 항체만을 생산하는 세포의 클론을 만들어내는 것이다. 사람에게 면역억제 효과가 있는 몇 종류의 단일클론항체가 생산되고 있고, 더욱 많은 발전이 기대된다.

⑤ 사이클로스포린：새로운 형태의 면역억제제가 산도스 연구소에서 발견되었는데, 토양곰팡이에서 자연적으로 생성되는 물질이다.

이 물질은 사이클로스포린이라고 하며 특히 T림프구에 강력한 면역억제 기능을 나타내는 안정된 고리형펩티드이다. 사이클로스포린은 많은 동물에서 기관이식 거부반응을 예방한다는 것이 밝혀졌고 인간에게 사용했을 경우에도 모든 종류의 기관이식에 기대했던 면역억제효과가 나타났다. 그러나 사이클로스포린은 신장에 유해하며, 이 약물을 계속 사용하면 영구적인 신장 손상의 위험이 있을 수 있다.

또한 사이클로스포린은 얼굴과 신체의 체모 성장을 촉진하기 때문에 여성 환자들에게는 미용상 문제가 된다. 그리고 지용성이기 때문에 흡수가 다양하게 나타나서 각 환자들은 투여량이 적당한지를 인내를 갖고 조사해야 하므로 사용하기 어려운 약물이다.

앞에서 언급한 것처럼 거부반응을 예방하는 데 사용하는 이상적인 약물은 없다. 생체기관이식을 실시한 이들은 거부반응의 위험에 처해 있으므로 상당히 위험한 약물인 면역억제제의 사용이 불가피하다. 어쨌든 면역억제제는 더 효과적이고 덜 위험한 것이 사용되어야 하며, 특정 단일클론항체와 독성이 없는 사이클로스포린 유도체의 생산이 기대된다.