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선사시대에 인간이 거주했던 흔적이 발견되긴 했지만 바빌론이 중요한 도시로 발전하기 시작한 것은 메소포타미아의 평균 시기보다 다소 늦은 편으로 BC 23세기 이전에는 이 도시에 대한 언급이 전혀 없다.

바빌론을 그 지역의 중심지로 만든 '우르 제3왕조'가 멸망한 뒤, 바빌론은 아모리 왕조의 왕 수무아붐이 BC 1894년에 세운 작은 왕국의 토대가 되었다. 수무아붐의 후예들은 왕국을 발전시켰고 아모리 왕국의 제6대 왕이자 가장 유명한 왕인 함무라비(BC 1792~1750)는 주변의 도시국가들을 정복하고 남부 메소포타미아 전부와 아시리아의 일부(이라크 북부지방)를 합한 왕국을 건설해 바빌론을 수도로 삼았다.

지리적 이점과 정치적 중요성 때문에 이때부터 바빌로니아의 상업적·행정적 측면에서 주요중심지가 되면서 바빌론은 부와 명성으로 외국 정복자들의 공격 목표가 되었다.

BC 1595년 히타이트족의 침략을 받은 뒤, BC 1570년경부터 4세기 이상 지속된 카시테 왕국이 바빌론을 지배했다. 이 시기 후반기에 바빌론은 학문과 종교의 중심지가 되었고 바빌론의 주신(主神) 마르두크는 메소포타미아 지방의 최고 신이 되었다.

BC 1234년 아시리아의 투쿨티 니누르타 1세가 바빌론을 차지하지만 곧 카시테 왕국이 다시 빼앗아 BC 1158년 엘람인들이 차지할 때까지 지배했다. 바빌론이 정치적으로 뛰어난 곳이었다는 사실은 여기서 일어서지 않은 네부카드네자르 1세(BC 1124~1103)가 그의 수도를 바빌론에 정한 사실에서 드러난다. 이 왕국은 1세기 이상 지속되었다.

BC 1000년 바로 전에, 시리아 북부에서 넘어온 아람인 이민자들 때문에 바빌론에서는 행정적 혼란이 일어나 이때부터 7세기 후반 아시리아가 멸망할 때까지 바빌론의 정치적 지배권을 둘러싸고 아람인 또는 칼데아 부족연합과 아시리아인들 사이에 분쟁이 계속되었다.

당시 바빌론의 시민들은 강제부역과 특정세금, 구금의 면제 등과 같은 특권을 요구했는데, 비슷한 배경을 지닌 아시리아인들에게는 대개 이민온 부족들보다 이러한 요구를 잘 들어주었다. 더욱이 상업으로 부유해진 바빌론 시민들은 국제무역을 보호해줄 수 있는 제국의 혜택은 입었으나 분열되어 있는 종족 때문에 경제적인 고통을 겪었다. 그래서 바빌론 시민들은 대개 아람인이나 칼데아인의 지배보다 아시리아인의 지배를 더 좋아했다.

BC 9~7세기 후반까지 바빌론은 거의 잇따라 아시리아의 지배를 받았고 때로는 아시리아 왕이 직접 통치한 경우도 있었지만 보통은 원주민 왕들을 통해서 지배했다.

아시리아가 바빌론에 직접 개입하기 시작한 것은 티글라트 필레세르 3세(BC 744~727) 때부터였는데 칼데아 부족들이 바빌론 영내로 밀고 들어와 몇 차례나 왕위를 찬탈한 일이 벌어졌기 때문이었다. 이들 부족들의 침범이 늘어나고 혼란이 가중되자 센나케리브(BC 704~681)는 결국 바빌론의 평화적 통치는 불가능하다고 판단하고, BC 689년 바빌론의 파괴를 명령했다.

에사르하돈(BC 680~669)은 센나케리브의 조치들을 철회하고 다른 부족들을 추방한 다음, 바빌론 시민들에게 그들의 재산을 돌려주고 도시의 재건에 착수했다. 그러나 센나케리브가 제거했던 마르두크 신상(神像)은 혹시 신상을 앞세워 왕위를 찬탈하는 일이 없도록 하기 위해 그의 재위 동안에 아시리아에 그대로 남겨두었다.

7세기 중반에 아시리아의 왕 아슈르바니팔과 부왕(副王)으로 바빌론을 통치하고 있던 그의 형 사이에 내란이 일어났다. 아슈르바니팔은 바빌론을 포위해 648년 함락시켰는데 당시 바빌론 성안에서는 식량이 떨어져 사람들이 서로 잡아먹는 사태까지 벌어졌다. 아슈르바니팔이 죽은 뒤 칼데아인 지도자 나보폴라사르는 BC 626년 바빌론을 왕국의 수도로 정했고, 그의 아들 네부카드네자르 2세 치하에서 이 왕국은 주요한 제국적 세력이 되었다.

네부카드네자르가 바빌론을 재건하고 요새화하는 거대한 계획에 착수하자 각 지역에서 노역자들이 들어와 여러 종족이 더욱 복잡하게 섞이게 되었다. 네부카드네자르의 가장 강력한 후계자 나보니두스는 아들 벨샤자르를 섭정으로 바빌론에 남겨두고 10년 동안 아라비아의 전장에 나가 있었다. 나보니두스는 수도 바빌론의 종교적 전통이나 재산권을 지키지 못하고 에사길라의 마르두크 대신전에 필적할 만한 신전을 다른 곳에 세우려고 했다.

BC 539년 페르시아의 키루스가 바빌론을 공격하자 바빌론은 거의 아무런 저항 없이 함락되었다. 키루스가 유프라테스의 물줄기를 돌려 바빌론을 낙성시켰다는 전설은(일부에서는 사실로 받아들이고 있음) 현재의 자료로는 확인할 수 없다(아케메네스 왕조).

페르시아인의 지배 아래 바빌론은 이전의 거의 모든 제도를 그대로 유지하면서 페르시아 제국의 가장 부유한 사트라프 총독 관할구의 수도가 되었고 헤로도토스는 이때 바빌론이 세계에서 가장 번창한 도시였다고 기록했다.

BC 482년 크세르크세스 1세에 대한 반란으로 바빌론의 성채와 신전들이 파괴되었고 금으로 만든 마르두크 신상이 녹아 없어졌다. BC 331년 바빌론을 점령한 알렉산드로스 대왕은 바빌론의 특권을 보장하고 신전의 복구를 명령했다.

바빌론이 상업적으로 중요하다는 것을 알고는 사트라프에게 화폐 주조를 허락하고, 무역 육성을 위해 부두를 건설하기 시작했다. 알렉산드로스는 BC 323년 바빌론을 대제국의 수도로 삼을 계획을 갖고 있었으나 네부카드네자르 궁전에서 죽었다. 알렉산드로스의 정복으로 바빌론은 그리스 문화권 안에 들어갔고 동시에 헬레니즘의 과학은 바빌론의 천문학에 힘입어 비약적으로 발전할 수 있었다. 알렉산드로스가 죽은 후 장군들간의 권력투쟁을 거쳐 바빌론은 BC 312년 셀레우코스 왕조에게 넘어갔으나 티그리스 강변에 새로이 셀레우코스 왕국의 수도 셀레우키아가 건설되고 바빌론의 주민들이 BC 275년 그곳으로 이주하게 되자 바빌론의 지위는 많이 약화되었다.