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니샤바 강 유역에 있다. 이 도시는 모라바바르다르 강과 니샤바 강 수로를 통제하는 데 중요한 곳으로 이들 강물이 2개의 물줄기가 중부유럽에서 에게 해로 빠져나가는 주요통로이다. 베오그라드와 북부지역으로부터 오는 간선철도가 니슈에서 그리스의 테살로니케 및 불가리아의 소피아 방향으로 각각 나누어진다. 또한 이곳에서는 여러 도로들이 만나고 있다.

켈트족(族) 마을에서 발달한 것으로 생각되는 고대 로마의 도시 나이수스가 2세기에 프톨레마이오스가 쓴 지리안내서에 중요한 장소로 언급되고 있다. 니샤바 강의 오른쪽 연안에 있는 오래된 성채는 바로 그 자리에 세워진 것으로 여겨진다. 269년 그 성벽 밑에서 황제 클라우디우스 2세가 고트족의 군대를 물리쳤다.

280년경에 콘스탄티누스 대제가 이곳에서 출생했다. 도시는 5세기에 있었던 훈족의 이동 때 파괴당했고 9세기에 불가리아가 점령했다. 11세기에 헝가리의 손에 넘어갔고 1173년에 비잔틴 제국의 황제가 이들에게서 다시 빼앗았다. 12세기말에 와서는 세르비아의 네만자조(朝)가 지배하기에 이르렀지만 1375년에 터키인들에게 빼앗기고 말았다.

니슈는 짧은 기간 동안 여러 차례에 걸쳐 세르비아에서 탈환했으나 투르크의 지배가 500년간이나 계속되었다. 그리고 이스탄불에서 헝가리로 통하는 주요기지가 되었다. 제1차 세르비아 봉기(1809) 때 세르비아인들은 자신들의 화약고를 불태워 자폭함으로써 수많은 적을 죽였다. 투르크족이 세운 첼레 쿨라(해골탑) 유적에는 체가르 전투에서 죽은 세르비아인들의 유골이 900구 이상 묻혀 있다.

1877년 세르비아군(軍)이 니슈를 해방시켰고, 베를린 조약(1878)에 따라 이 니슈는 세르비아에게 양도되었다. 제1차 세계대전 때 잠시 세르비아의 수도였다.

이 도시가 원래 지니고 있던 투르크·비잔틴풍의 분위기는 제2차 세계대전 때의 심한 폭격 피해와 뒤따른 전후 건설사업으로 많이 없어졌다. 유서깊은 건축물로 15세기에 지은 비잔틴식 성당지하실이 있다. 산업으로는 섬유·맥주·담배 제조업과 기관차·가전제품·전자제품 제조업 등이 있다.

1965년에 대학교가 세워졌고 1977년에 니슈 동쪽에 있는 니슈카바녜 온천지에 대학 의학부를 위한 현대적인 시설의 의료 센터를 세웠다. 이곳 온천지에서는 심장혈관병 치료를 전문으로 한다.