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다윈은 원래 건장한 청년이었으나 비글호 항해에서 돌아온 뒤로는 건강상태가 좋지 않아 심한 권태감과 장의 불편함을 느꼈고 구토증과 불면증 때문에 자주 고생했다. 그 원인에 관해서 여러 가지 설이 있었는데, 어떤 사람은 1835년에 다윈이 침노린재과 트리아토마속에 속하는 곤충에 물렸기 때문이라 했다. 트리파노소마속에 속하는 샤가스 병원체를 매개하는 이 곤충의 발견은 1909년이지만 다윈의 증세가 샤가스병의 증세와 일치했기 때문이었다. 다윈은 1839년에 엠마와 결혼하여 10명의 자식을 얻었지만 세 아이를 잃었으며, 나중에 아들 2명은 과학자, 또 다른 아들 1명은 경제학자가 되었다.

일생 동안 정식 직업을 갖지 않았던 다윈은 1882년 4월 19일에 다운의 자기집에서 세상을 떠났다. 죽은 지 2일 뒤 20명의 국회의원이 서명한 청원서에 따라, 웨스트민스터 사원에 영국의 수상들과 왕들 옆에 나란히 묻혔다. 장례는 4월 26일에 치러졌으며, 이때 관을 따라가는 사람들 중에는 후커와 헉슬리 그리고 수많은 외국 고관들이 있었다.