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교황으로 선출되기(715. 5. 19) 전에 차부제와 교회재정관리자로 일했다. 교황이 된 뒤 독일 복음화에 앞장서 722년에 성 보니파시오와 성 코르비니아노를 주교로 임명하고 이들을 독일로 보내 복음을 전파하도록 했다. 동로마 제국을 굳게 지지했지만 모든 성상을 파괴하라는 명령을 내린 동로마 황제 레오 3세(이사우리아 왕조 창시자)에 대해서는 격렬하고도 효과적으로 반대했다.

레오의 행위를 단죄함으로써 성상파괴 논쟁이 시작되었고, 레오는 그를 제거하려는 음모를 꾸미기까지 했다. 로마인들과 롬바르드족의 지지를 받은 그레고리오는 죽을 때까지 성상파괴운동에 맞서 싸웠으며, 8세기가 흘러가면서 로마와 콘스탄티노폴리스 사이의 균열은 더욱 심화되었다.