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미국 남북전쟁 당시 상원의원을 지냈다. 급진적인 견해로 에이브러햄 링컨 대통령 및 앤드루 존슨 대통령과 충돌했다. 1821년 그의 가족은 오하이오 주 앤도버로 이주했다.

법학을 전공해 변호사 자격을 얻은 그는 1831년 열렬한 노예제 폐지론자인 조슈아 R. 기딩스의 성공적인 동업자가 되었다. 지방검사로서 일한 뒤 1837년 휘그당 소속으로 출마해 오하이오 주 상원의원에 선출되었다. 노예제 폐지에 대한 단호한 입장 때문에 1839년 재선에 실패했지만 1841년 선거에서는 다시 당선되었다. 1847년에는 주의회에 의해 제3법원관할구의 재판장으로 선출되었다. 능률적이고 박력 있는 일처리 방식으로 주목을 받게 되었으며 휘그당이 지배하던 주의회는 1851년 그를 연방상원에 진출시켰다. 1857, 1863년에 공화당 소속으로 상원의원에 재선되었다.

1850년대 상원에서 그는 노예제 확대 문제에 조금도 타협하지 않았으며 서부까지 노예제를 확대하는 것을 내용으로 하는 캔자스-네브래스카 법(1854)의 통과를 강력히 반대했다. 남북전쟁 기간중에는 단호한 전쟁수행, 노예 해방, 남부에 대한 강력한 응징 등을 주장한 의회 내 공화당 급진파와 입장을 같이했다. 또한 '전쟁수행에 관한 상하 양원 합동 조사위원회' 의장을 맡아 북군의 전쟁수행 노력의 모든 측면을 조사하는 데 탁월한 역할을 했으나 한편으로는 논란을 불러일으키기도 했다.

그는 1864년 남부의 주정부 재건(연방으로의 재편입) 문제는 행정부 소관이라기보다는 입법부가 관장할 문제라고 선언하는 내용의 웨이드-데이비스 법안을 데이비스와 공동으로 발의하면서 링컨 대통령과 정면 대립했다(→ 웨이드-데이비스 법안). 웨이드는 링컨이 암살당한 뒤 대통령이 된 앤드루 존슨에게 처음에는 협력했지만 존슨 대통령이 관대한 내용의 재건 방안을 지지한다는 점을 분명히 함에 따라 대통령에 대한 신랄한 비판자가 되었다. 1867년 3월 2일 임시 상원의장에 선출되었으며 이듬해 5월 존슨 대통령에 대한 탄핵소추가 상원에서 표결에 부쳐졌을 때에는 탄핵소추의 통과를 확신하고 대통령직 계승자로서 각료 인선작업에 착수하기까지 했다. 그러나 존슨의 탄핵이 상원에서 부결됨에 따라 매우 실망했다. 그뒤 4번째로 상원의원에 도전했으나 민주당이 다수를 이루고 있는 오하이오 주의회에 의해 거부되었다. 1869년 정계에서 은퇴하고 오하이오에서의 변호사 생활로 돌아갔다.