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신성 로마 황제 프리드리히 2세의 아들로 이복형 콘라트 4세 밑에서 이탈리아와 시칠리아의 부왕을 지냈으나 얼마 안 되어 시칠리아의 왕위를 차지하려 했다.

1254년 콘라트가 죽자 산제르마노에서 열린 제국의회는 신성 로마 제국의 다른 후보자들을 제치고 만프레디를 왕으로 선출했다. 그러나 교황 알렉산데르 4세는 만프레디를 2차례에 걸쳐 파문하고 잉글랜드 왕 헨리 3세의 아들 에드먼드를 1255년 4월 시칠리아 왕으로 임명했다. 교황군은 시칠리아에 들어왔으나 만프레디는 이를 성공적으로 물리치고 1258년 8월 10일 팔레르모에서 시칠리아 왕위에 올랐다.

이탈리아 기벨린(황제파)의 보호자였던 그는 롬바르디아와 토스카나에 대해 자신의 권리를 주장했으며 1260년 자기 딸 콘스탄사를 아라곤 왕세자 페드로와 약혼시켜 지위를 더욱 강화했다. 한편 새 교황 우르바누스 4세와 타협을 보려 했으나 아무 소득이 없었다. 알렉산데르 4세가 잉글랜드와 맺은 약속을 무효로 돌린 교황은, 이탈리아에 상륙해 1265년 5월 로마로 온 앙주의 샤를에게 시칠리아 왕위를 넘겨주었다.

만프레디는 샤를 군대와의 교전을 피할 수 없었고 베네벤토 근처에서 패했으며, 전투중 죽었다.