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선사시대 문화는 주로 그리스 및 아나톨리아와 관계가 있다.

스스로를 마케도니아인이라고 부르던 미지의 민족이 BC 700년경에 왕인 페르디카스 1세와 그 부하들의 지휘 아래 원래 살고 있던 알리아크몬 강 유역을 떠나 동쪽으로 이주해온 것으로 알려져 있다. BC 5세기경 마케도니아인은 그리스어를 받아들이고 통일 왕국을 세웠다. 아테네가 이곳 해안지역을 통치하게 되자 마케도니아 왕들은 어쩔 수 없이 고지대와 평야지대를 개간하는 데 힘을 기울였고, 이것은 아민타스 3세(BC 393~370/369 재위)에 이르러서야 끝났다. 아민타스의 두 아들인 알렉산드로스 2세와 페르디카스 3세의 통치기간은 비교적 짧았으며 아민타스의 셋째 아들 필리포스 2세가 페르디카스의 어린 상속자를 대신하여 통치권을 장악했다. 그는 칙령을 고쳐 스스로 왕(BC 359~336 재위)이 되었고 마케도니아를 그리스 내에서 강력한 위치로 끌어올렸다.

필리포스의 아들 알렉산드로스 3세(BC 336~323 재위)는 아케메네스(페르시아) 제국을 정복하고 나일 강과 인더스 강까지 영토를 넓혔다. 그러나 알렉산드로스가 바빌론에서 죽자 그를 따르던 장군들이 제국 각 지방을 분할하여 지배하면서, 이를 기반으로 제국 전체를 차지하려는 전쟁을 벌였다. 이 전쟁은 BC 321~301년에 계속되었다.

마케도니아 자체는 제국의 중심부로 계속 남아 있었으며 그리스 통치권과 함께 이곳을 얻고자 하는 날카로운 대립이 있었다. 알렉산드로스의 유럽 지역 섭정인 안티파트로스와 그의 아들 카산드로스가 마케도니아와 그리스를 가까스로 통치해나갔으나 BC 297년 카산드로스가 죽자 마케도니아는 내란을 겪게 되었다. 디미트리오스 1세 폴리오케테스가 6년 동안(BC 294~288) 통치하고 난 후 마케도니아는 다시 내란 상태에 빠졌으며 북쪽의 약탈자인 갈라티아인에게 심하게 공격받았다. BC 277년 디미트리오스의 유능한 아들인 안티고노스 2세 고나타스가 갈라티아인을 물리쳐 마케도니아 군대로부터 왕으로 추대받았다. 그후 BC 277~168년 안티고노스 왕조가 지배하는 동안 나라는 안정된 상태를 유지했다.

필리포스 5세(BC 221~176 재위)와 그의 아들 페르세우스(BC 179~168 재위) 때에 마케도니아는 로마와 충돌해 패배했다(→ 마케도니아 전쟁). 로마의 지배를 받는 동안 처음에는 공통된 유대관계가 전혀 없는 4개의 자치 공화국을 형성하다가(BC 168~146) 이들 지역을 한 행정단위로 하는 로마의 속주가 되었다. 마케도니아는 그리스의 보루로 계속 남아 있었으며 북쪽 변경에서는 이웃 부족을 정벌하는 일이 자주 있었다.