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안티고노스 1세 모노프탈모스의 아들인 디미트리오스 1세 폴리오르케테스는 카산드로스가 임명한 아테네 총독인 팔레론의 디미트리오스를 쫓아내고 키프로스 섬을 점령하여 에게 해와 지중해 동부 및 바빌로니아를 제외한 중동지역 전역의 지배권을 아버지에게 바쳤다.

이 지역의 군대는 BC 306년에 안티고노스 1세를 왕으로 추대해 안티고노스 왕조가 수립되었다. 디미트리오스는 안티고노스 1세의 뒤를 이어 왕위에 올랐고, 그의 아들 안티고노스 2세 고나타스는 마케도니아에서 갈라티아 침략자들을 몰아내어 마케도니아 왕국을 강화했다. 고나타스는 BC 240년경에 죽었지만, 회복력이 빠르고 빈틈 없는 그의 일솜씨 덕분에 마케도니아는 건전하고 튼튼한 정부를 갖게 되었다. 고나타스의 아들 디미트리오스 2세(BC 239~229 재위)는 왕위에 오르자마자 그리스의 아카이아 동맹 및 아이톨리아 동맹과의 전쟁에 말려들었는데, 이 전쟁은 그가 죽을 때까지도 끝나지 않았다.

전쟁을 치르는 동안 마케도니아는 차츰 약해졌고, 디미트리오스의 후계자인 필리포스 5세는 어렸다. 상황이 너무 불안정했기 때문에 어린 왕의 보호자인 안티고노스 도손이 왕위에 올라 안티고노스 3세가 되었다. 그는 그리스로 진격하여 셀라시아에서 스파르타 왕 클레오메네스 3세를 무찌른(BC 222) 뒤, 동맹 연합체인 헬라스 동맹을 다시 조직하고 스스로 의장이 되었다. 도손은 BC 221년에 죽었지만 그가 다스리는 동안 마케도니아는 국내적으로 안정을 되찾았을 뿐 아니라 그리스 세계에서 확립한 지위 또한 고나타스 시절에 비해 훨씬 강력한 것이었다.

필리포스 5세 시대에 마케도니아는 처음으로 로마와 충돌했는데(BC 215), 필리포스는 로마의 힘을 너무 과소 평가한 나머지 키노스케팔라이에서 참패하고 말았다(BC 197). 이 패배로 체결된 평화조약에 따라 필리포스의 지배권은 마케도니아 지역으로 제한되었다. 헬라스 동맹이 무너진 뒤 마케도니아 지역에는 여러 동맹이 잇따라 결성되었다. 무엇보다도 지난날의 세력균형이 뒤집혀 로마가 지중해 동부지역에서 결정적인 강대국이 되었다. 필리포스의 후계자인 페르세우스(BC 179~168 재위)는 로마에 맞서 그리스의 자유를 옹호하는 투사로 인정받았다. 그러나 페르세우스는 자신이 가지고 있는 자원을 적절히 이용하지 못했다. 그는 마케도니아의 피드나에서 패배했고(BC 168), 이 패배로 안티고노스 왕조는 멸망했다.