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아들 알폰소 13세의 섭정(1885~1902)으로 있으면서 뛰어난 지략과 지혜를 발휘해 스페인이 어느 정도 평화와 정치적 안정을 얻는 데 중요한 역할을 했다. 마리아 크리스티나는 자유주의파 지도자인 프라헤데스 마테오 사가스타에게 정부를 맡기고 언론의 자유와 정치범의 일반사면을 인정함으로써 통치의 기반을 잡았다.

그녀가 섭정을 맡은 동안 보수주의자 안토니오 카노바스 델 카스티요와 자유주의자 사가스타가 번갈아 권력을 잡았다. 그녀는 미국과의 전쟁(1898)에서 크게 패해 쿠바·푸에르토리코·괌·필리핀 등을 빼앗기는 등 스페인 제국의 종말을 경험했다. 1902년 5월 17일 알폰소 13세가 성년이 되자, 섭정을 그만두고 평생 사회사업과 자선사업에 헌신했다.