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교황 아가피토·실베리오·비질리오 밑에서 활동한 성직자로서 그의 역할은 교회사에서 매우 중요하다.

부제였을 때 펠라지오는 이탈리아를 재침공하려는 비잔티움 황제 유스티니아누스 1세를 만류하려고 아가피토와 함께 콘스탄티노폴리스로 갔다. 아가피토는 콘스탄티노폴리스에서 죽기 전에 펠라지오를 교황대사로 임명했다. 537년 3월 펠라지오는 로마로 돌아왔는데, 그해 비잔티움 제국의 황후였던 테오도라(유스티니아누스의 아내)가 아가피토의 계승자 실베리오를 파면하고 추방한 것으로 보인다.

부제였던 비질리오가 교황이 된 뒤 펠라지오는 콘스탄티노폴리스에 가서 유스티니아누스 황제에게 조언을 하고, 비잔티움 제국의 대표로 로마에 돌아왔다.

그뒤 '삼장논쟁'이라 불리는 중대하고 복잡한 문제가 교회에 발생했다. 이 일은 544년 네스토리우스파의 몇몇 저서들을 금지한 유스티니아누스의 칙령에 대한 반발로 일어났다(→ 네스토리우스). 545년 비질리오가 유스티니아누스의 칙령을 비준하도록 콘스탄티노폴리스로 소환되었고, 546년 동고트족 왕 토틸라가 로마를 점령하자 펠라지오는 로마의 옹호자로 일하면서 로마인들을 구하기 위해 용감하게 토틸라를 설득했다.

고트족은 이탈리아에서 비잔티움 제국과 전쟁을 하고 있었기 때문에 토틸라는 유스티니아누스와 화해 협상을 하기 위해 펠라지오를 콘스탄티노폴리스로 보냈으나 펠라지오는 이 협상에서 실패했다. 552년 펠라지오는 비질리오와 함께 로마에 갔다가 콘스탄티노폴리스에 돌아와 있었으나 '삼장논쟁'을 해결하기 위해 553년에 열린 공의회에 참석하지 않았다. 이 공의회는 네스토리우스파 저서와 저자들을 단죄했다. 554년 비질리오가 유스티니아누스의 칙령과 공의회에서 내린 단죄 결정을 승인하자, 펠라지오는 비질리오를 더이상 지지하지 않았고, 그 결과 파문당했다.

펠라지오는 비잔티움 황제인 유스티니아누스에게 비질리오와 콘스탄티노폴리스 공의회를 반대하는 편지를 보냈다. 이 일로 펠라지오는 감옥에 갇혔고, 555년 비질리오가 죽을 때까지 석방되지 못했다.

펠라지오는 전에 〈삼장을 변호하며 In defensione trium capitulorum〉에서 비질리오를 공식적으로 비난한 바 있다. 펠라지오는 유스티니아누스와 화해했고, 황제의 간청으로 비질리오를 계승하여 555년 교황에 선출되었으며, 556년 4월 16일 로마에서 축성받았다.

그러나 이탈리아는 혼란에 빠져 있었고, 서방교회가 콘스탄티노폴리스 공의회의 법령을 받아들이지 않음으로써 분열이 생겼으며 이는 610년까지 지속되었다. 펠라지오에게 긴급했던 문제들 중 하나는 로마를 재건하는 일이었는데, 이 과업은 유스티니아누스가 554년 교황의 세속 권력을 승인하고 확대시키는 '실용적인 재가'(Pragmatic Sanction)를 공포했기 때문에 더 쉬워졌다. 사실 펠라지오는 시민들의 공식 보호자였다. 자신의 새로운 권리를 확립하고, 교황 주권 아래 세속 정부를 체계화하면서 교황의 정치권력 기반을 다지기 시작했다.

동방의 황제들과 적대관계가 해소되자, 그는 교회의 영적 지도자로서 야만족의 침입과 위험으로부터 이탈리아 국민들을 보호하는 역할을 했다.

펠라지오는 교황이 되면서 입장을 바꾸어 콘스탄티노폴리스 공의회를 지지했기 때문에 밀라노·이스트리아의 주교들과의 분열을 피할 수 없었다. 그의 목표는 교회를 통일시키는 것이었고, 비잔티움 제국은 그의 권력을 인정했다. 재위기간에 수많은 어려움을 감당해냈다.

그의 저술들이 1932, 1956년에 출판되었다.