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후속 분류에 영향을 미친 정신질환에 대한 분류체계를 발전시켰다. 그는 정신분열증과 조울증을 구별했는데, 이것은 오늘날까지 중요하게 사용되고 있다. 1878년 뷔르츠부르크대학교에서 의사자격을 획득한 후에 실험심리학자인 빌헬름 분트와 몇몇 신경해부학자 밑에서 연구를 계속했다.

그는 분트의 실험기법을 약·알코올·피로가 심리작용에 미치는 영향을 연구하기 위해 사용했다. 1881년에 전염병이 정신질환에 미치는 영향에 대한 연구를 출판했다. 그 다음 그는 그의 질병분류학을 최초로 보고한 〈정신의학개론 Compendium der Psychiatrie〉(1883)의 집필을 시작했다. 그는 정신이상을 외부 요인에 의한 것이고 치료가 가능한 외인성 장애와 뇌의 손상, 대사기능장애, 유전인자에 의한 것이어서 치료가 불가능하다고 생각되는 내인성 장애로 분류했다.

1885년 도르파트대학교 교수가 되었고, 6년 뒤 하이델베르크대학교 교수가 되었다. 그는 지금은 여러 권이 된 자신의 저서 〈정신의학：연구생과 의사를 위한 입문서 Psychiatrie：Ein Lehrbuch für Studeirende und Aertze〉의 몇 번의 개정판을 발간하면서 그의 분류법을 개선시키는 노력을 계속했다. 1899년의 제6개정판에서 그는 최초로 조울증과 지금은 정신분열증이라고 하는 조발성치매를 구분했다.

그는 조울증과 우울증이 외인성 장애이므로 치료가 가능하다고 믿었고, 조발성치매는 내인성 장애이므로 치료가 불가능하다고 믿었다. 크레펠린은 뇌의 변화 때문에 조발성치매가 일어난다고 생각했다. 또한 그는 적어도 3가지 임상적 질병을 구분했는데, 운동 활성(지나치게 활성을 띠거나 저해되는)이 붕괴된 긴장증, 적절하지 못한 감정반응과 행동이 특징인 파과증, 과대망상과 피해망상이 특징인 편집증이 그것들이다.

그는 1903년 뮌헨대학교의 임상정신과 교수가 되어 뮌헨의 정신연구소 소장이 된 1922년까지 그곳에 있었다. 그는 연구를 계속하는 동안 그의 분류법을 개선시키기 위해서 계속 노력했으며, 사망 당시에는 자신이 저술한 교과서의 9번째 개정작업을 하고 있었다. 그의 분류체계에서 구체화된 개념은 독창적인 것은 아니었지만, 그는 정신병 환자들을 진단하고 치료하는 데 사용할 수 있는 실질적인 모형에 개념을 합성한 최초의 사람이었다. 그의 분류법은 특히 20세기초에 많은 영향을 미쳤다.