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2003년 노무현 정부가 출범하면서 2003년 5월 신당 추진 모임이 결성되었고, 이를 통해 2003년 9월 국민참여 통합 신당 준비 위원회가 결성되었다. 같은 해 9월 20일 '국민 통합 신당'이 원내 교섭단체를 구성 등록했고, 10월 27일 열린우리당 창당 준비위원회가 결성된 후, 11월 11일 의원 47명이 열린우리당을 창당했다.

이후 2004년 1월에는 정동영 의원이 당의장으로 선출되었고, 2004년 4월 15일의 제 17대 국회의원 총선에서 의원정수 152석을 확보함으로써 원내 제1당이 되었다.

2004년 5월 11일 천정배 의원이 원내대표로 선출되었고, 같은해 8월 20일 이부영이 당의장으로 취임했다. 의회의 과반을 차지하게 되어 4대 개혁 입법을 추진했으나 보수야당과의 충돌이 일었고, 2005년 거대야당인 한나라당에 대연정을 제안했으나 거부해서 실패했다.

2007년 대선을 앞두고 정부와 열린우리당의 지지도가 바닥으로 떨어지자 호남 기반의 민주당과 합당하자는 수많은 대통합파 의원들의 집단탈당으로 과반수가 붕괴되고 중도개혁통합신당에 이어 2007년 8월 대통합민주신당이 창당되면서 그에 흡수·합당되었다.