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BC 261년 아버지 안티오코스 1세의 뒤를 이어 즉위했다. 통치기간 대부분을 아나톨리아의 많은 영토를 되찾기 위해 이집트와 전쟁을 하면서 보냈다. 이집트의 프톨레마이오스 2세에게 괴로움을 당했던 마케도니아의 통치자 안티고노스와 의기투합해서 동맹을 맺고, 아버지가 입었던 피해를 복수하기 위해 프톨레마이오스에 대항하여 제2차 시리아 전쟁(BC 259~255)을 일으켰다.

안티고노스가 해상에서 이집트 함대를 쳐부수는 동안 안티오코스는 밀레투스, 에페수스, 페니키아 해변을 비롯하여 아나톨리아 대부분을 다시 찾았다. 안티오코스는 밀레투스를 되찾은 뒤 그 지역의 독재자를 쫓아냈다. 시민들은 감사의 표시로 그를 신으로 섬겼다. 뒤에 '테오스'(신)라는 별명이 말해주듯이 그는 제국 전체에 걸친 숭배의식을 정립시켰다. 이오니아의 다른 도시들에도 자유를 주었으며, 나아가 조상들이 했던 대로 자신의 영토에 도시 건설을 장려하는 정책을 폈다.

정확한 까닭은 알 수 없지만 안티오코스는 BC 253년경 첫번째 왕비인 라오디케와 헤어지고 프톨레마이오스의 딸인 베레니케와 결혼했다. 그는 BC 246년 라오디케에게 죽음을 당했고 두 여왕 사이에 내전이 일어나기도 했다. 아들인 셀레우코스 2세가 뒤를 이었으며 또다른 아들인 안티오코스 히에락스는 서부 아나톨리아에 자신의 왕국을 세웠다. 셀레우코스 왕조의 인물에 관한 영어로 된 1차 자료에는 에드윈 로버트 베번의 〈셀레우코스 왕가 The House of Seleucus〉(2권, 1902, 재판 1966)가 있다.