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북쪽과 서쪽으로 타우루스 산맥, 동쪽으로 안티타우루스 산맥이 솟아 있으며 남쪽으로 지중해와 접한다. 두 지역으로 나눠 서부에는 황폐한 산악지방이 뻗어 있는 반면 동쪽은 비옥한 평야지대가 펼쳐진다. 고대에는 아나톨리아와 시리아를 잇는 유일한 통로가 이곳을 거쳐 나 있었다.

BC 14, 13세기에 독립을 유지하던 실리시아 동부지대는 이후 히타이트인들에게 넘어가 주종관계를 유지하다가 BC 1000년경 미케네인들이 해안을 따라 정착한 후 BC 8세기에 아시리아인들에게 정복되었다. BC 6~4세기에는 반(半)자치지역이었다가 BC 4세기 들어 잇따라 마케도니아인들과 셀레우코스 왕국의 지배를 받았다. 셀레우코스 왕조는 칼리카드누스 강변에 셀레우키아(실리프케) 시를 세웠는데 이곳의 문화는 후세에까지 널리 알려졌다. BC 1세기에 이곳은 로마의 속주가 되었다.

성 파울루스가 방문했던 것을 비롯해 이곳에는 초기 그리스도교의 기념물들이 많이 남아 있다. AD 7세기부터는 동부지방 일대를 이슬람교도인 아랍인들이 점령했었으나 964년 니케포루스 포카스에게 정복되었다. 1080년에는 아르메니아인 이주민들이 타우루스 산맥에 제후국을 세우고 점차 세력을 확장하여 시실리아아르메니아 또는 소(小)아르메니아라고 불리는 왕국을 세웠다.

1375년 이집트의 맘루크 왕조에 떨어졌으며 1515년에는 오스만 투르크에게 정복되었다. 제1차 세계대전 후 실리시아 일부는 세브르 조약에 의해 프랑스령 시리아에 할양되었으나 격렬한 투르크족의 저항으로 1921년 프랑스가 그 권리를 포기했다.