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그 중요 규정 중의 하나는 주간(州間) 또는 외국과의 거래를 제한하는 모든 연합(聯合)을 불법으로 정한다.

이러한 금지는 공식적인 카르텔(기업연합)뿐만 아니라, 가격을 고정하거나 산업생산을 제한하거나 시장을 나눠먹거나 경쟁을 배제하는 어떠한 합의에 대해서도 적용된다. 또 하나의 핵심규정은 미국에서 이루어지는 거래 또는 통상에 대한 어떠한 독점화 시도도 불법으로 정한다. 이 두 규정이 셔먼 법의 핵심을 이루는데, 법무부는 연방법원에 제소함으로써 이를 강제할 수 있다. 이 법을 위반한 것이 드러날 경우 법원은 그 기업에 해산명령을 내릴 수 있으며, 불법 활동을 금지하는 금지명령을 발부할 수도 있다. 위반시에는 벌금과 구금에 처할 수 있고, 위반으로 인해 손해를 입은 사적(私的) 당사자는 손해액의 3배를 청구할 수 있다.

셔먼 법은 통과된 후 10년이 넘도록 독점 규제에 거의 사용되지 못했고, 적용되더라도 성공적이지 못했다. 그것은 주간 거래 또는 통상에 해당하는 것들에 대해 법원이 너무 좁게 해석했기 때문이었다. 셔먼 법은 노동조합의 규제에 있어서만 실효성을 지녔으며, 법원은 노조가 불법연합이라고 판시했다.

이 법은 시어도어 루스벨트 행정부(1901~09)에 와서야 활발하게 적용되기 시작했다. 1914년 연방의회는 셔먼 법에 호응하는 2개의 새로운 법안을 통과시켰다. 그중의 하나가 클레이턴 독점금지법(Clayton Antitrust Act)이었는데, 이것은 셔먼 법의 일반적 규정들을 가다듬어서 독점에 기여하거나 독점을 낳을 수 있는 많은 불법적 관행들을 특정했다(→ 클레이턴 독점금지법). 또한 다른 조치에 의해 연방거래위원회가 설치되었고, 정부는 이 기관을 통해 독점금지법에 저촉되는 위반사례를 조사하고 부정경업(不正競業)을 금지하는 명령을 발부할 수 있었다. 그러나 1920년 연방대법원은 셔먼 법에 이른바 '합리성 원칙'에 따른 해석을 적용하여, 거래를 제한하는 모든 계약 또는 연합이 불법은 아니라고 설명했다. 기업의 취득(取得), 합병(合倂), 덤핑 가격을 통한 '비합리적' 거래제한만이 셔먼 법의 위반에 해당한다. 실제로 이 해석은 구조적 기준이 아니라 행위 자체만을 기준으로 하여 적용한 것인데, 대기업들에게는 훨씬 더 넓어진 활동범위를 허용하는 것이 되었다. 그러나 법원은 미국알루미늄회사판결 (Aluminium Company of America : 1945)에서 종전의 태도를 바꾸어 기업의 규모 및 구조가 반독점 소송에 대한 충분한 근거가 된다고 판시했다. 이 판결 이후로 독점에 대한 금지는 주기적으로 강제되었고, 어떤 사건의 경우에는 위반한 기업을 해체하기도 했다. 셔먼 법의 적용은 경쟁을 없애기 위한 배제전략(排除戰略)의 구사도 크게 위축시켰다.