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뉴멕시코 주 중북부 샌타페이 강변에 있으며, 상그레데크리스토 산맥 기슭 리오그란데 계곡 북쪽의 해발 2,132m 지점에 자리잡고 있다. 건조하고 건강에 좋은 기후 때문에 여름휴양지로 인기 있다. 겨울에는 이곳 산에 스키를 타기 위해 찾아오는 이가 많다.

1610년 돈 페드로 데 페랄타 총독이 설립한 이 도시는 비야레알데라산타페데산프란시스코데아시스(아시시의 성 프란치스코의 숭고한 믿음을 기리는 직할시)라고 불렸으며 중앙 광장을 중심으로 발전했다. 1680년 푸에블로 인디언의 반란으로 철수했다가 1692년 돈 디에고 데 바르가스가 평화적으로 다시 차지했는데 해마다 열리는 축제를 통해 이 사건을 기념하고 있다.

18세기 동안 이 도시는 광대하고 인구가 희박한 스페인 식민지 변경지대의 행정·군사·선교 본부 역할을 담당했다. 1806년 남서부 탐험중 이곳에 감금되었던 제블런 M. 파이크 중위의 보고서는 이 지역에 대한 미국의 관심을 불러일으켰다. 1821년 멕시코가 독립한 후에는 미주리 주 인디펜던스 시에서 출발하는 샌타페이로를 이용하는 대규모 마차행렬 교역이 크게 발전했다. 멕시코 전쟁중 1846년 스티븐 와츠 카니 장군이 이끄는 미국 군대가 이 도시를 점령했으며 1847년에는 영자신문이 발행되었다.

1848년 뉴멕시코가 미국에 양도되자 1851년 샌타페이는 뉴멕시코 준주의 주도가 되었다가 1912년 뉴멕시코 주의 주도가 되었다. 1862년에는 H. H. 시블리 장군이 이끄는 남군에게 2주간 점령되기도 했다.

1880년 철도가 들어왔으며 인근 산에서 잠시 채광 붐이 일기도 했다. 그러나 본질적으로는 목장주·농부·인디언들의 교역 중심지로 남아 있었다. 1940년대초 56㎞ 북서쪽에 원자력 연구를 위한 로스앨러모스 과학연구소(나중에 로스앨러모스 국립연구소로 개칭)가 세워지면서 이 지역은 새로운 경제적 활기를 띠게 되었다.

1610년 페랄타가 건축한 총독 관저는 1914년 박물관으로 복원되었다. 주의회 의사당(1966 완성)을 비롯해 널찍한 대지 위에 신축된 일군의 주정부 청사들이 샌타페이 강을 마주하고 우뚝 서 있다. 1958년 이후에는 건축규제법에 의해 전통적인 스페인-푸에블로 인디언식 건축물이 보호되고 있다. '올디스트 처치'(Oldest Church)라고 알려진 17세기 건축물 세인트마이클 예배당(1710 재건, 1955 복원)과 샌타페이 초대 주교 존 B. 라미가 1869년 건축한 세인트프랜시스 성당은 역사적 의의를 지닌 건축물이다. 스페인계 주민들이 많이 살고 있는 이 도시는 남서부의 문화 중심지이다.

이 도시의 부지는 선사시대 티와 인디언 푸에블로족의 거주지였으므로 주변의 인디언 지역에서는 고고학 탐사가 진행되고 있다. 뉴멕시코 박물관에는 인디언 유물과 스페인 식민지시대의 예술품들이 소장되어 있다. 나바호 전례 예술박물관이 개인에 의해 운영되고 있다.

1859년 샌타페이대학(이전 명칭은 성미첼 칼리지)이 설립되었고 1964년에 세인트존스대학이 세워졌다. 샌타페이 인디언 학교와 뉴멕시코 농아학교도 있다. 국립공원 관리국의 지역본부와 바로 동쪽에 있는 샌타페이 국유림의 관리본부이기도 하다.