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상호작용론자들은 가령 존 듀가 돌벽을 발길질하려는 마음을 먹는 심리적 사건이 실제로 다리와 발을 벽 쪽으로 움직이는 신체 행위의 원인이 되며, 반대로 발이 벽을 치는 물리적 사건이 심한 통증을 느끼는 심리적 사건의 원인이 된다고 주장한다.

17세기에 르네 데카르트는 고전적 형태의 상호작용론을 내놓았다. 그는 뇌 속 깊숙이 자리잡고 있는 송과선(松果腺)에서 정신과 육체가 상호작용한다고 추측했지만, 상호작용이 어떻게 일어나는지를 만족스럽게 설명하지는 못했다. 17~18세기의 프랑스 철학자 니콜라 말브랑슈의 기회원인론 및 정신과 육체의 관계를 설명하는 그밖의 여러 이론은 바로 이 문제와 직접 관련이 있다.

기회원인론은 우리가 발을 움직일 마음을 먹는 바로 그때 신이 발을 움직이게 한다고 설명한다. 신이 만물을 창조할 때 정신과 육체의 조화가 예정되어 있었다고 주장한 독일의 철학자이자 수학자인 고트프리트 빌헬름 라이프니츠의 예정조화설, 이원론에 반대하고 정신과 육체는 한 기본 실체의 두 속성이라 하여 일원론의 입장을 취한 17세기 네덜란드의 유대인 합리주의 철학자 베네딕트 데 스피노자의 평행론(심신평행론)도 정신과 육체의 관계를 이론적으로 설명하려는 노력에서 나온 것이다.

상호작용론에는 2가지 난점이 있다. 한 가지는 서로 다른 두 실체인 정신과 육체가 근본적으로 다른 질을 각각 가지고 있기 때문에, 이처럼 상이한 두 사물이 어떻게 서로 영향을 미치는지 상상하기 어렵다는 점이다. 다른 하나는 기계론의 관점에서 볼 때 물리과학은 비물질적 영역의 침투를 철저히 배제하는 구조를 제시하고, 이는 다른 물질적 집합체뿐 아니라 뇌에 대해서도 참인 듯이 보인다는 것이다.