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살베스트로의 먼 사촌인 아베라르도 데 메디치(또는 비키)의 자손들이 메디치 가문의 이름을 역사에 떨쳤다.

아베라르도 데 메디치의 아들 조반니 디 비키 데 메디치(1360~1429)는 메디치가의 영광을 이룩한 최초의 인물로 평가되는데 그는 직물과 실크 제조 및 은행업에 바탕을 둔 가업을 이어받아 가문을 막강하게 번창시켰다. 조반니의 두 아들 코시모(1389~1464)와 로렌초(1394~1440)는 모두가 '대'(大 elder)라는 칭호를 얻었으며 대코시모 가계의 기초를 닦았다.

코시모 데 메디치(코시모 1세)는 맏형으로서 가문의 정치적 기반을 확립했다.

디에치(Dieci：'10'을 뜻함)라는 피렌체 시 전쟁위원회에서 일했으며 다른 여러 직책을 맡았다. 그는 죽기 전에 '조국의 아버지'라는 칭호를 얻었다. 그에게는 피에로(1416~69)와 조반니(1424~63)라는 2명의 아들이 있었는데 조반니는 아버지보다 일찍 죽었다. 피에로 디 코시모 데 메디치는 가문의 정치적 번영을 유지해나가는 동시에 좀더 강화했다. 그도 2명의 아들을 두었는데, 둘째 아들 줄리아노(1453~78)는 암살당했고 첫째 아들 로렌초(1449~92)는 생전에 '일 마니피코'(Ⅰ1 Magnifico：위대한 자)라는 칭호를 얻었다.

로렌초 데 메디치는 피렌체와 이탈리아 역사에서 당당히 영예로운 지위를 차지하고 있다.

선조들로부터 예술과 문학에 대한 깊은 존중심을 물려받은 그는 예술가들의 후원자이자 노련한 정치가였을 뿐만 아니라 직접 시를 쓰기도 했다. 그의 세 아들 피에로(1472~1503), 조반니(1475~1521, 뒤에 교황 레오 10세가 됨), 줄리아노(1479~1516)는 피렌체 역사에서 서로 대조적인 역할을 했다. 피에로는 아버지 로렌초로부터 가문의 권력을 이어받은 뒤 프랑스를 지지함으로써 피렌체 시민들과 관계가 멀어졌다.

이같은 행동 때문에 배신자로 낙인 찍혔으며 1494년 메디치가는 피렌체를 떠나야 했다. 그러나 추기경으로 있던 동생 조반니가 교황 율리우스 2세와의 친분을 이용, 가문의 권력을 되찾을 수 있게 했다. 프랑스로부터 느무르 공작 작위를 받은 줄리아노는 건강이 나빠 비교적 젊은 나이에 죽었다.

'위대한 자 로렌초'의 큰아들 피에로는 아들 1명을 두었는데 그 이름 또한 로렌초(1492~1519)였다.

로렌초는 딸 하나를 두었는데 그녀가 바로 프랑스 왕 앙리 2세와 결혼해 왕비가 된 카트린(1519~89)이었다. 카트린이 낳은 4명의 아들 가운데 3명은 프랑스 왕이 되었다.

'위대한 자 로렌초'의 둘째 아들 조반니는 교황 레오 10세가 되었다. 가문은 비교적 일찍 사망한 줄리아노와 로렌초를 추모하기 위해 미켈란젤로에게 의뢰해 피렌체에 유명한 메디치가의 가족묘지를 완공하도록 했다. 이 시기의 몇 년 간은 흔히 메디치가의 최고 전성기로 여겨진다.

또한 이 시기를 가리켜 '레오 10세의 시대'로 부르기까지 하는데 레오 10세는 1513~21년에 자신이 추기경으로 임명한 5명의 조카와 사촌들을 곁에 두고 아버지 '위대한 자 로렌초'처럼 예술과 문학에 관심을 기울인 반면 그만큼의 열정을 그리스도교 세계를 통치하는 데 기울이지는 못했다. 예술을 후원하는 데 몰두한 나머지 레오 10세는 마르틴 루터라는 한 이름없는 수도사에게는 충분한 주의를 쏟지 못했다.

한편 1520년경 대코시모 가계의 후손들은 그 수가 줄어들었다.

'위대한 자 로렌초'의 조카인 교황 클레멘스 7세는 메디치가의 코시모 가계가 계속 피렌체를 지배하도록 보장하기 위해 1532년 알레산드로(1511~37)를 피렌체의 세습공작에 임명했다. 알레산드로가 바로 교황 클레멘스 7세의 사생아라는 것은 널리 알려진 사실이었다. 같은 해 클레멘스 7세는 피렌체의 기존 헌법을 폐지했다. 알레산드로는 잔혹하고 야만스런 독재자였다. 그는 5년간 피렌체를 지배했으며 1537년 친척이었던 한 동료에 의해 암살당했다.