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본사는 미주리 주 세인트루이스에 있다. 현재의 회사는 1939년에 설립된 맥도넬항공기회사와 1921년에 설립된 더글러스사가 1961년 합병되면서 창립되었다.

더글러스사의 창립자인 도널드 W. 더글러스(1892~1981)가 젊은시절, 항공기에 처음으로 관심을 갖게 된 것은 1909년 군대에서 라이트 형제가 그들의 복엽기로 시범비행하는 것을 보고 나서였다. 나중에 매사추세츠공과대학(MIT) 공기역학과의 토목공학 조교로 있으면서 항공기 시험용 최초의 풍동 장치의 고안을 도왔다. 1920년 그는 최초로 공기역학을 적용시킨 유선형 비행기인 '클라우스터'(Clousdter)를 설계했고, 해군으로부터 주문받은 이 비행기 3대를 제작하기 위해 자신의 회사를 설립했다.

1932년 이 회사는 DC-1기를 원형으로 한 성공적인 DC(Douglas Company) 기종을 생산하기 시작했다. 최초의 침대칸이 있는 비행기인 DC-3기는 1936년 처음으로 도입된 이후로 오랫동안 민영항로의 주요기종이 되었다. 제2차 세계대전 동안 더글러스는 미국 공수부대의 1/6에 해당하는 2만 9,000대의 군용기를 기증했다. 전쟁이 끝난 뒤에도 이 회사는 새로운 DC-6기로 민영항로를 계속 주도했으며, 1953년에는 아메리카 대륙을 무착륙 횡단할 수 있는 DC-7기를 만들었다. 그러나 민영 제트기가 개발되면서 더글러스사는 보잉사에게 밀리기 시작했고 1960년대에는 재정 상태가 더욱 악화되어 맥도넬사와 합병하기에 이르렀다.

맥도넬사는 창립자 제임스 S. 맥도넬(1899~1980)의 경영으로 제2차 세계대전 동안 빠르게 성장하여 주요 방위산업체가 되었다. 이 회사는 최초의 함재 제트 전투기를 설계했다. 합병이 이루어진 이래로 맥도넬더글러스사는 F-4 팬텀, A-4 스카이호크, F-15 이글, F-18 호네트와 같은 널리 사용된 제트 전투기를 비롯하여 발사체와 순항미사일도 제조하고 있다. 1970년대 이 회사는 정보처리·통신·정보사업·전자제품제조와 관련된 회사들을 매입하여 다각경영을 시작했다. 1984년에는 하워드 휴스로부터 휴스헬리콥터회사를 매입했다.