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15세기 피렌체 화파의 창시자 가운데 한 사람이다.

처음에는 베네치아에서 국제 고딕 양식을 배운 것으로 여겨지며, 그곳에서 북부 유럽 화가들의 작품을 본 것으로 추측된다. 1439년경 피렌체에 정착했고, 짧은 기간을 제외하고는 죽을 때까지 그곳에서 일했다.

도메니코의 서명이 들어 있는 작품은 오늘날 2점이 남아 있다. 그중 많이 손상된 그림은 옥좌에 앉은 성모와 아기 예수 및 머리 부분이 손상된 두 성인을 그린 프레스코(영국 런던 내셔널 갤러리 소장)로서 〈카르네세키 감실 Carnesecchi Tabernacle〉의 일부를 이루고 있으며, 도메니코가 피렌체에서 그린 첫번째 작품일 가능성이 있다.

이 그림의 정확한 원근법과 조각 같은 인물 묘사는 그가 마사초의 영향을 받은 것을 암시해준다. 다른 1점은 흔히 마뇰리, 또는 산타 루치아 제단화라고 부르는 산타루치아데이마뇰리 교회의 제단화인데, 이 그림은 1445년경의 작품으로 추정된다. 성모와 아기 예수 및 4명의 성인이 그려져 있는 중앙 패널(이탈리아 피렌체 우피치 미술관 소장)은 15세기 중엽에 피렌체에서 제작된 뛰어난 그림들 가운데 하나로 꼽히는데, 인물의 부드러운 윤곽, 산뜻하고 미묘한 색조, 능숙한 광선 처리, 정확하고 치밀한 공간 구성이 주목된다. 제단을 장식하던 5점의 패널화들은 오늘날 뿔뿔이 흩어져 있다. 도메니코는 야외의 자연광선을 묘사하려고 애썼는데, 〈수태고지 The Annunciation〉(영국 케임브리지 피츠윌리엄 박물관 소장)는 그 시도가 가장 성공을 거둔 작품이다. 안뜰의 공간을 가득 채우고 있는 희미한 아침 햇살로 그 공간의 윤곽이 뚜렷이 드러나는 이 그림에서 하얗고 넓은 벽면을 비춘 차가운 빛은 두 인물의 중요성과 고독감을 더욱 부각시켜준다. 〈동방박사들의 경배 Adoration of the Magi〉(독일 베를린 국립 프로이센 문화재박물관 소장)는 원형의 그림으로 제작연도가 확실치 않다. 이 그림은 화려한 색채와 면밀한 사실주의를 결합하고 있으며, 배경에 정확하게 그린 풍경이 펼쳐져 있다.

마태오와 미켈레 올리비에리의 옆얼굴을 그린 초상화(각각 미국 워싱턴 국립미술관과 뉴욕 시 록펠러 미술관 소장)는 피사넬로의 전통을 따르고 있다.