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클로즈는 선조들이 도시 건설에 기여했던 코네티컷 주 그리니치에서 자랐다. 아버지는 저명한 외과의사로 그리니치의 고급주택들과 잘 정돈된 잔디밭을 뒤로하고 벨기에령 콩고(지금의 콩고민주공화국)로 가서 병원을 열었다. 그 당시 클로즈의 나이는 13살이었다. 클로즈는 아프리카와 스위스에 있는 기숙학교에서 여러 해를 보내다가, 할머니와 함께 살기 위해 코네티컷으로 다시 돌아왔다. 그후 그리니치에 있는 여학교인 로즈메리 홀에 다녔다. 1965년에 고등학교를 졸업한 클로즈는 수년간 뮤지컬 그룹 '업 위드 피플(Up with People)'과 함께 유럽과 미국에서 순회공연을 했다.

1970년에 클로즈는 버지니아 주 윌리엄스버그에 있는 윌리엄앤드메리대학에 입학했다. 1974년에 연기 부문 학위를 받은 후 뉴피닉스 레퍼토리 극단에 들어갔고, 같은 해에 브로드웨이에서 첫 무대를 가졌다. 연달아 여러 극단의 배역들을 연기하면서 클로즈의 명성은 커져갔다. 1980년에는 〈바넘 Barnum〉에서 선보인 연기를 인정받아 토니상 후보에 올랐다. 이 성공으로 영화감독 조지 로이 힐의 주목을 받게 되었고 힐은 클로즈에게 〈가프 The World According to Garp〉(1982)의 출연을 제안했다. 이 영화로 아카데미상 여우조연상 후보에 올랐다.

〈가프〉를 통해 첫 영화에 출연한 클로즈는 이후 〈빅칠 The Big Chill〉(1983), 〈내츄럴 The Natural〉(1984)에서 펼친 연기로 다시 아카데미상 여우조연상 후보에 올랐다. 1987년과 1989년에는 스릴러 영화 〈위험한 정사 Fatal Attraction〉에서 엽기적인 스토커로 변모하는 매혹적인 여인 역과 〈위험한 관계 Dangerous Liaisons〉에서 교활한 메르퇴이유 부인 역으로 각각 아카데미상 여우주연상 후보에 올랐다.

1990년대 클로즈는 〈햄릿 Hamlet〉(1990), 〈행운의 반전 Reversal of Fortune〉, 이사벨 아옌데의 소설을 바탕으로 한 〈하우스 오브 스피리트 The House of the Spirits〉, 신문 기자의 활약을 소재로 한 코미디물 〈페이퍼 The Paper〉와 같은 영화들에 출연했다. 1996년 팀 버튼의 〈화성침공 Mars Attacks〉에서 영부인으로, 디즈니 영화 〈101마리의 달마시안 101 Dalmatians〉에서는 크루엘라 드 빌과 같은 다양한 배역들로 영화 작업을 계속했다.

다음 해에 클로즈는 해리슨 포드와 함께 출연한 스릴러 영화 〈에어포스원 Air Force One〉(1997)에서 부통령 역할을 연기했다. 이어진 클로즈의 영화 속 배역들은 〈스텝포드 와이프 The Stepford Wives〉(2004)에서 이상에 가까울 만큼 완벽한 아내로 교외에 거주하는 중산층 주부 모임의 대표, 〈이브닝 Evening〉(2007)에서 초조함과 불안감 속에 있는 신부의 어머니 등이었다. 대본 집필에 함께 참여한〈앨버트 놉스 Albert Nobbs>(2011)에서 클로즈는 19세기 아일랜드에서 일을 구하기 위해 남장을 하는 여성을 연기했고, 이 작품으로 여섯 번째 아카데미상 여우주연상 후보에 올랐다.

클로즈는 영화 연기로도 유명했지만 연극 무대에서 뛰어난 연기를 선보이는 배우이기도 했다. 1984년과 1992년에 연극 〈진정한 사랑 The Real Thing〉과 〈죽음과 소녀 Death and the Maiden〉로 토니상을 수상했다. 1995년에는 앤드루 로이드 웨버 극단의 작품 〈선셋 대로 Sunset Boulevard〉에서 과거의 꿈 속에 사는 무성영화시대의 유명 여배우 노마 데스먼드 역을 연기하여 브로드웨이 관객들에게 깊은 인상을 주었다. 이 연기로 토니상 뮤지컬 부문 여우주연상을 수상했다.

영화, 연극, 텔레비전 부문 모두에서 최고 연기상 후보로 지명된 클로즈는 텔레비전 영화 〈두 여자의 사랑 Serving in Silence: The Margarethe Cammermeyer Story〉(1995)과 극적인 사건들의 연재물 〈데미지 Damages〉(2007~ )에서 펼친 연기로 에미상을 수상했다. 〈데미지〉에서 클로즈는 권모술수에 능하며 강력한 권력을 행사하는 변호사를 연기했다. 2005년에 클로즈는 1968년 영화를 텔레비전용으로 다시 제작한 〈겨울의 라이온 The Lion in Winter〉(2003)에서 아키텐의 엘레노어 역을 연기하여 골든글로브상을 수상했다.