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로마 가톨릭 교리에 관한 방대한 주석을 써서 종교개혁 이후 토마스주의의 주요대변인이 되었다. 토마스주의는 가톨릭의 가르침을 아리스토텔레스의 개념을 사용해 체계적으로 종합한 사상이며, 이 학파의 대표적 이론가인 성 토마스 아퀴나스(1225경~74)의 이름에서 유래했다.

교회와 정부에 깊이 관여하던 귀족가문에서 태어났고, 1610년 7월 18일 마드리드에 있는 도미니쿠스 수도회에 들어가 후안 데 산토 토마스라는 영세명을 받았다. 1620년부터 마드리드, 파르마 근처 피아첸차, 스페인 알칼라대학교에서 신학을 가르쳤고, 알칼라대학교에서는 1641년에 신학교수 자리를 얻었다. 2년 뒤 스페인 왕 펠리페 4세는 그를 마드리드로 불러 고문 겸 고해사제로 삼았다. 펠리페를 따라 군사원정을 나선 길에 주요논문 〈성령의 선물 De Donis Spiritus Sancti〉을 썼다.

스페인 종교재판소(이단을 심문한 교회 재판소)의 신학심문관들 가운데 한 사람으로 임명되어 피의자들, 특히 당시 스페인 관할 아래 있던 루뱅의 교수들을 공정히 변호함으로써 명성을 얻었다. 주요저서로는 〈철학 강좌 Cursus Philosophicus〉(9권, 1632~36)·〈신학 강좌 Cursus Theologicus〉(7권, 1637~44)가 있는데, 〈신학 강좌〉는 신학과 계시의 성격, 신 존재의 증명 가능성, 인간의 자유, 도덕의 논거, 그리스도교 예배, 교회 등 사변적인 주요주제들에 관한 문제들을 해설한 것이다. 〈철학 강좌〉는 지식 심리학에 대한 전통적인 가톨릭의 가르침에 기반을 제공해온 형식논리학을 해설한 것이다.

16세기 도미니쿠스 수도회 학자 카예타누스의 학문 방법에 따라 서술된 그의 논문들은 후기 반종교개혁 신학 저서들이 사용하던 논쟁 형식을 피했다. 그는 시기심 많은 스페인 관리들의 음모로 독살된 것 같다. 1955년 〈후안 데 산토 토마스의 실질논리학 : 기초 논문들 The Material Logic of John of St. Thomas : Basic Treatises〉·〈형식논리학 개요 Outlines of Formal Logic〉가 출판되었다.