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아버지의 정적이었던 율리우스 카이사르의 세력과 격렬한 투쟁을 했다. 아버지가 로마의 내란(BC 49~45) 때 카이사르와 싸우다가 전사한 뒤 폼페이우스는 스페인으로 달아나 카이사르에 대한 항쟁을 계속했다.

BC 44년 카이사르가 암살당하자 마르쿠스 안토니우스와 손을 잡고 해군 사령관직을 받았으나, BC 43년 8월 법의 보호를 박탈당했다. 이후 몇 년 간 자신의 함대를 이끌고 이탈리아 해안을 습격했다. 그는 시칠리아를 점령하고 이탈리아를 봉쇄하면서 옥타비아누스와 싸우고 있던 안토니우스에게 도움을 줄 것을 제의했다.

옥타비아누스와 안토니우스가 다시 화해하자 그는 이 두 사람과 정식으로 손을 잡았으며, 자신을 시칠리아를 비롯한 몇몇 섬과 아카이아의 총독으로 임명해줄 것을 약속받았다(BC 39). 그러나 약속이 이행되지 않자 전쟁을 재개했으며 옥타비아누스에 대해 몇 차례 두드러진 승리를 거둔 뒤 시칠리아의 메시나 근처 나울로쿠스에서 옥타비아누스의 친구 아그리파에게 결정적으로 패했다(BC 36). 이후 소아시아로 달아났으나 로마 장군 마르쿠스 티티우스에게 사로잡혀 처형되었다.