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그의 반(反)스페인 정책 때문에 프랑스와 합스부르크가가 다시 전쟁을 벌이게 되었다.

귀족 가문에서 태어나 삼촌인 추기경 올리비에로 카라파 덕분에 성직자로 빨리 승진했다.

키에티의 주교로 있으면서 교황 레오 10세를 도와 잉글랜드와 스페인 외교관을 지냈다. 그뒤 주교직을 사임하고 1524년 티에네의 성 카예타노(가에타오 다 티에네)과 함께 테아티노 수도회(단순서원 성직 수도회)를 설립하여 금욕생활과 전도활동을 통한 성직자 개혁에 힘썼다. 레오의 후임 교황들에게 이단과 개혁문제로 자문을 해주었고, 교황 바오로 3세 때는 교회개혁을 위한 교황 대리인에, 1536년에는 추기경에 임명되었고, 로마 종교재판소를 재구성하는 데 이바지했다.

그는 성격이 과격하고 엄격했으며 타협 없이 개혁을 밀어붙였지만, 교황권 개념을 높이 끌어올렸다. 추기경 알레산드로 파르네세의 영향력에 힘입어 1555년 5월 23일 교황에 선출되었으며, 신성 로마 제국 황제 카를 5세가 행사한 거부권도 무시되었다. 정통신앙과 개혁에 보인 지나치게 과격한 태도를 정치에도 그대로 드러냄으로써 그의 재위 기간은 투쟁으로 얼룩질 수밖에 없었다. 자기가 승진시킨 조카들의 권고를 받아들여 프랑스와 손을 잡고서 원래 증오하던 합스부르크가 사람들과 스페인 사람들을 1555년 12월에 나폴리에서 쫓아내려고 시도했으며, 그결과 카를 및 스페인의 왕 펠리페 2세와 전쟁을 벌이게 되었다.

1557년 8월 스페인이 프랑스 생캉탱에서 승리를 거두고 알바의 공작이 군대를 이끌고 로마로 진격해오자 파울루스는 스페인과 협상을 벌이지 않을 수 없게 되었고, 1557년 9월 12일 평화협정을 맺었다. 그러나 스페인과 합스부르크가에 대한 적개심을 버리지 못하고 황제가 교황의 승인 없이 행동했다는 이유로 카를이 퇴임하고 그의 형제 페르디난트 1세(1558)가 후임자로 선출된 데 대해 승인을 거부했다.

프로테스탄트 문제를 다룬 일은 정치만큼이나 실패로 끝났다.

독일에서 루터교와 가톨릭 교회의 존재에 대한 최초의 법적 근거인 아우크스부르크 평화협정을 이단과의 협정으로 비판했다(아우크스부르크 평화협정). 잉글랜드에서는 과거에 프랑스와 합스부르크가 사이의 불화를 막으려고 애씀으로써 파울루스의 비위를 거스른 캔터베리 대교구장의 추기경 레지널드 폴을 파면시켰다. 1557년 4월 폴의 권위를 박탈하고, 잉글랜드가 프랑스와 전쟁을 선포한 뒤인 6월에는 그에게 이단 혐의를 씌워 로마로 소환했다.

그러나 잉글랜드 여왕 메리 1세가 간섭하여 폴이 파울루스에 의해 비정통이라는 거짓 죄목으로 투옥당한 그의 친구 추기경 조반니 모로네의 전철을 밟지 않게 해주었다. 또한 파울루스는 이미 매각한 수도원 토지를 반환할 것을 끈질기게 요구하고, 엘리자베스 1세에게 잉글랜드 왕권을 자기에게 복종시킬 것을 요구함으로써 오히려 잉글랜드에서 프로테스탄티즘이 승리를 거두도록 촉진했다. 공의회 방식을 싫어하여 트리엔트 공의회(1552년 이래로 연기되어왔음)를 다시 소집하지 않고, 그대신 대리자들이나 상임위원회를 통해서 일하기를 좋아했다.

그러나 공의회를 열지 않고서도 로마에서 성직자들이 저지르던 많은 악습을 중단시켰고, 유랑 성직자들을 처벌했으며, 교황청에 더욱 엄격한 금욕주의를 도입했다. 그의 휘하에 1542년에 세운 로마 종교재판소를 둠으로써 공포시대를 열었다. 유대인들이 종교개혁에 어느 정도 영향력을 행사한다는 그릇된 혐의를 씌우던 로마 가톨릭 교회의 경향에 따라 파울루스는 1555년 로마에 유대인 거주지역(게토)을 만들었다.

그는 유대인들에게 언제나 독특한 표식을 한 옷을 입도록 강요했고, 이들을 그리스도교도들과 철저히 구분했다. 그가 일으킨 반(反)유대인 감정은 그의 개혁작업에 치명적인 방해요인이 되었다. 1923년 G. M. 몬티의 〈교황 바오로4세 카라파에 관한 연구 Ricerche su Papa Paolo Ⅳ Carafa〉가 출판되었다.