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아일랜드 수학자 윌리엄 로원 해밀턴 경의 4원수이론을 일반화한 양4원수이론을 발전시켰고 이를 더욱 일반적인 연합대수와 결합했다.

클리퍼드는 런던의 킹스 칼리지와 케임브리지의 트리니티 칼리지에서 공부했다. 1868년 케임브리지 트리니티 칼리지의 수학교수로 임명되었고 1871년 런던의 유니버시티 칼리지의 수학교수로 지명되었다. 3년 뒤 영국 왕립학술원의 펠로로 선출되었다.

베른하르트 리만과 니콜라이 로바체프스키의 비(非)유클리드 기하학에 영향을 받아 〈물질의 공간이론에 관하여 On the Space-Theory of Matter〉(1870)를 썼다. 클리퍼드는 물질과 에너지가 공간 곡률의 서로 다른 형태일 뿐이라고 생각했다. 이 생각은 알베르트 아인슈타인의 일반상대성이론을 예견한 것이었다. 더 나아가 그는 비유클리드 공간과 오늘날 '클리퍼드·클라인 공간'이라고 알려져 있는 임의의 닫힌 유클리드 다면체에서 일어나는 운동을 연구하는데 양4원수를 이용했다. 그는 고정불변의 곡선 곡률이 몇 개의 서로 다른 위상 구조를 가질 수 있음을 보여주었고 리만 평면체가 구멍 뚫린 상자와 위상학적으로 동형임을 증명했다. 영국의 칼 피어슨은 과학철학에 관한 클리퍼드의 견해를 더욱 발전시켰는데, 클리퍼드의 견해는 독일인 헤르만 폰 헬름홀츠와 에른스트 마흐의 견해와 비슷한것이었다. 철학에서 클리퍼드가 명성을 얻은 것은 그가 2가지 새 용어, 즉 의식을 구성하는 단순요소인 '정신소재'와 '종족자아'라는 말을 만들었기 때문이다. 특히 '종족자아'라는 용어는 그의 윤리학의 중심 개념이다. 클리퍼드의 윤리학은 각 개인의 '자아'가 '종족'의 복리에 따르도록 자신의 행위를 규제하며, 이러한 자아의 발전이 양심과 도덕법칙을 형성한다고 설명한다. 그는 이마누엘 칸트 철학의 몇 가지 특징은 리만과 로바체프스키의 비유클리드 기하학에 따를 경우 심각한 문제점을 낳는다고 단정했다.

그의 저서는 대부분 그가 죽은 뒤에 출판되었다. 그의 저서로는 〈동역학 개론 Elements of Dynamic〉(2권, 1878, 1887)·〈보기와 생각하기 Seeing and Thinking〉(1879)·〈강론과 에세이 Lectures and Essays〉(1879)·〈수학논문 Mathematical Papers〉(1882)과 칼 피어슨이 완성한 〈정밀과학의 상식 The Common Sense of the Exact Sciences〉(1885) 등이 있다.