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1930년대의 풍자소설로 유명했다. 중산층 이민 가정에서 태어나 뉴욕 시에 있는 고등학교를 거쳐 1924년 브라운대학교를 졸업했다. 15개월 동안 파리에 머물면서 첫 소설 〈발소 스넬의 꿈 같은 생활 The Dream Life of Balso Snell〉을 완성했는데, 이 작품은 트로이의 목마 안에 들어간 온갖 기괴한 인물들에 관한 이야기로 1931년 500부 한정판으로 출판되었다.

뉴욕으로 돌아온 뒤 호텔 지배인으로 일할 당시 대실 해멋, 제임스 T. 패럴, 어스킨 콜드웰 같은 가난한 동료 작가들에게 무료나 싼값으로 방을 빌려주곤 했다. 2번째 소설 〈미스 론리하츠 Miss Lonelyhearts〉(1933)는 애인에게 버림받은 칼럼니스트가 투고자들을 위로하려고 잔재주를 부리다가 망신당하는 이야기이다. 〈에누리 없는 100만 달러 A Cool Million〉(1934)에서는 자신이 옳다고 여긴 일을 했지만 그로 인해 오히려 더욱 타락하게 된 주인공을 통해 호레이쇼 앨저가 유행시킨 미국인의 성공신화를 효과적으로 조롱했다. 말년에는 할리우드에서 영화대본을 썼는데, 할리우드에 관해 쓴 소설 가운데 최고 걸작으로 꼽히는 〈메뚜기의 하루 The Day of the Locust〉(1939)는 영화산업 주변의 허황한 세계와 사람들을 극화하고 있다.

웨스트는 아내인 아일린 매케니와 함께 교통사고로 죽었는데, 그녀는 루스 매케니가 쓴 인기 있는 소설이며 연극과 영화로도 만들어진 〈나의 누이 아일린 My Sister Eileen〉(1938)의 주인공이다. 웨스트의 작품은 그가 살아 있는 동안에는 많이 읽히지 않았지만, 제2차 세계대전 이후 1946년 프랑스에서 〈미스 론리하츠〉 번역판이 성공한 것을 계기로 관심을 끌게 되었다.

1957년 출판된 〈너새네이얼 웨스트 작품집 The Complete Works of Nathanael West〉은 미국에서 웨스트의 작품에 대한 새로운 관심을 불러일으켰다.