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브라질 남부의 해안 산맥에서 발원한다. 대서양 연안에서 64㎞ 떨어진 브라질 산타카타리나 주의 알투두비스푸에서 발원하는 주요원류 펠로타스 강이 피라투바 근처에서 카노아스 강과 합류하는 부분부터를 우루과이 강이라고 한다. 우루과이 강은 브라질의 해안 산맥을 지나 산타카타리나 주와 리우그란데두술 주의 경계를 이루면서 서쪽으로 흐른 다음, 남서쪽으로 방향을 바꾸어 아르헨티나와 브라질의 국경을 이룬다.

아르헨티나의 몬테카세로스를 지난 후 남쪽으로 방향을 바꾸어 아르헨티나와 우루과이의 국경을 이루며 흘러가다가 부에노스아이레스 위쪽에서 파라나 강과 합류하여 라플라타 강의 넓은 어귀를 형성한다.

강의 전체길이는 1,593㎞에 이르지만, 우루과이의 살토에서 몬테카세로스 근처의 콰라이 강(스페인어로는 과레임 강) 유입부까지는 급류를 형성하기 때문에 수로로서의 비중은 파라과이 강과 파라나 강보다 작다. 대양 항행 선박으로 강어귀에서 약 210㎞쯤 떨어진 우루과이의 파이산두까지 거슬러 올라갈 수 있다. 소형선박으로는 거기서 100㎞쯤 더 떨어진 살토까지 항행이 가능하다.