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서반구에 유럽인이 세운 가장 오래된 상설도시로 히스파니올라 섬 남동 해안에 위치한다.

1496년 크리스토퍼 콜럼버스의 동생 바르톨로메오 콜럼버스가 신대륙 최초의 스페인 식민지 수도로 건설했다. 원래 오사마 강 왼쪽 기슭에 자리잡고 있었으며, 이사벨라 여왕을 기념하여 누에바이사벨라라고 명명되었다. 그러나 허리케인으로 파괴되어 1502년 강의 오른쪽 기슭인 지금의 자리에 재건되었으며, 이후 서인도제도의 섬들 및 인접한 대륙을 개척하고 정복하는 출발점이 되었다. 아메리카 대륙에 있는 스페인 점령지의 행정중심지로서 번창했지만, 스페인이 멕시코와 페루를 정복한 뒤부터 그 중요성이 쇠퇴했다.

1586년 영국의 모험가 프랜시스 드레이크 경(卿)에게 약탈당했으며, 1655년에는 영국 군대의 침입을 받았으나 주민들의 저항으로 물리쳤다. 1795~1809년 산토도밍고는 프랑스의 통치 아래 있었고 잠시 동안 스페인의 지배를 받다가 아이티에서 온 침략자들에게 넘어갔다.

1844년 도미니카가 독립을 선언함에 따라 산토도밍고는 새로 탄생한 공화국의 수도가 되었다. 1861년 공화국이 스페인에 합병되었다가 독립을 회복한 1865년부터 현재까지 수도이다. 도시의 이름은 1936년에 독재자 라파엘 트루히요의 이름을 따서 공식적으로 시우다드트루히요라고 불리다가 1961년 그가 암살된 후 원래 이름으로 되돌아갔다.

산토도밍고는 전국적인 공업·상업·금융업 중심지이다. 수력 댐을 건설한 후 공업이 크게 발달했다. 야금공장을 비롯해서 냉장고·석유화학제품·플라스틱·시멘트·섬유·식품가공 공장 등 국내 주요 공업시설의 대부분이 이곳에 위치한다. 다른 여러 지역들과는 도로로 연결된다. 인근의 제당공장까지 운행하는 철도 외에는 철도가 없다. 항구에서는 많은 여객과 수화물 운송이 이루어진다. 국제 공항도 있다.

산토도밍고자치대학교(1538)·페드로엔리케스우레냐국립대학교(1966)·기술대학교 등 3개의 대학교가 있다. 국립예술연극학교, 음악예술학교, 국립교향악단, 선(先)캄브리아기 소장품으로 유명한 도미니카 인류박물관, 도미니카 국립도서관을 비롯한 공립·사립 도서관 등이 있다. 식민지시대의 주요기념물로 크리스토퍼 콜럼버스의 유골이 있는 대성당과 디에고콜럼버스 궁전이 있다.