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1965년 이곳의 대부분은 지방자치를 위해 그레이터런던의 일부가 되었다. 이 지역 역사의 핵심은 템스 강이었다. BC 8000년경부터 상인들과 정착민들이 템스 강을 수로로 이용해왔는데, 최초의 취락지는 석기시대인 BC 500년경에 브렌트퍼드히스로에 있는 장소에 세워졌다.

BC 1세기에 고대 벨기에족이 잉글랜드 남동부에 정착했고, 이곳은 카투벨라우니 영토의 일부를 이루었다. 로마인들은 나중에 스테인스브렌트퍼드가 된 곳에 주둔지를 세웠으며, 5세기 초반에 색슨족들이 이 지역을 식민지로 만들기 시작했다. 이스트색슨족과 웨스트색슨족 사이에 자리잡고 있었기 때문에 이 지역은 곧 오늘날의 미들섹스(미들색슨족)란 이름을 얻게 되었다. 704년의 칙허장에 이 지명의 최초 기록인 미들식산(Middelseaxan)으로 나타나 있다. 일찍부터 런던 시가 이 지역을 지배했는데, 12세기에 런던 시는 주 집행관을 임명하는 권리를 얻었다. 런던 시는 수세기 동안 주 안에서 왕족과 부유한 런던 상인들의 주거지였다. 가장 탁월한 건물로는 햄프턴코트 왕궁을 들 수 있고, 그밖의 대저택으로는 오스털리·시온·스웨이크리스 등이 있다.

1888년 미들섹스는 130㎢ 넓이의 땅과 250만 명의 주민을 런던 주에 빼앗기고, 미들섹스라는 하나의 행정상의 주로 설립되었다. 이로써 자체의 주 집행관을 갖게 되었고 웨스트민스터 광장에 있는 런던 시 청사가 있는 장소는 치안판사 특별회의를 개최하기 위해서 여전히 미들섹스 주에 속해 있는 것으로 간주되었다.

1965년 4월 1일 1963년의 런던 행정부 법령에 따라 설립된 32개 런던 자치구 중 9개는 옛 미들섹스 주에 부분적으로 또는 전부가 속했던 곳들이다. 이 9개 자치구는 하운스로·힐링던·일링·브렌트·해로·해린지·엔필드·리치먼드어폰템스·바넛이다.

스테인스와 선베리온템스 준자치시는 서리 주에, 포터스바는 하트퍼드셔 주에 속하게 되었다. 법무부 법령(1964)에 따라 그레이터런던의 미들섹스 지역은 법률적 목적에 의해 주로 간주된다. 미들섹스라는 이름은 우편구를 위해, 그리고 많은 주 기관과 조직의 이름에도 계속 쓰이고 있다.