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그는 첼로 연주자이자 피아니스트인 부모에게 훈련받고, 모스크바 음악원에서 배웠다(1943~48). 1951년 스탈린상을 받았고 1956년 모스크바 음악원의 첼로 교수가 되었다. 1950년대에 해외 순회 연주를 시작해서 소프라노 가수인 부인 갈리나 비시네프스카야(1926 출생)와 함께 피아니스트로서 연주회를 열기도 했으며 1968년에는 지휘자로 데뷔했다.

1970년 반체제 소설가 알렉산드르 솔제니친을 지지하여 정부로부터 연주와 여행 기회에 제한을 받았다.1974년 부인과 함께 2년간 해외체류를 허가받았고, 다음해에 로스트로포비치 부부는 미국망명을 발표했다(1978년 소련 정부는 그들의 시민권을 박탈했음). 1977년 워싱턴 D. C. 의 내셔널 심포니 오케스트라의 음악감독이 되었다.

지나친 낭만적 성향 때문에 비난받는 경우도 있지만, 현대작품을 다룰 때나 기존 연주회 레퍼토리를 연주할 때 모두 빈틈없는 기량으로 찬사를 받고 있으며 첼로가 낼 수 있는 음의 가능성을 최대한으로 개발했다. 아람 하차투리안, 세르게이 프로코피예프, 드미트리 쇼스타코비치, 벤저민 브리튼, 루카스 포스 같은 작곡가들이 그를 위해 작곡했다.