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노터데임대학교는 1842년 프랑스 종교단체 성십자단 소속 에드워드 소린 신부에 의해 설립되었다. 이곳에는 수련수사들의 수련원을 비롯하여 남자대학, 초등학교, 대학진학 예비학교, 직업학교 등이 있었다. 1844년 인디애나 주 정부의 인가를 받은 뒤 1967년까지 성십자단 신부들이 대학 운영을 맡았다. 1920년대에 들어오면서 문학·이학·공학·경영학 부문의 단과대학들로 재구성되었다. 또한 이 시기는 유명한 미식축구 코치인 누트 록크네의 지도하에 대학연합 미식축구팀을 만들어서 최초로 명성을 얻은 때이기도 하다. 1952년 시어도어 M. 헤스버러 신부가 총장이 되면서 학부와 대학원 교육과정이 강화되었다. 처음에는 남학교였으나 1972년에 남녀공학으로 바뀌었다.

2016년 현재 건축학부·문예대학·경영대학·이학대학·공학대학건축 부문의 1개 학부, 4개 단과대학 및 일반대학원으로 구성되어 있다. 학부 1학년생들만 대상으로 하는 ‘1학년 교육연구과정’(first year of studies)이 있으며, 전문대학원으로 법학대학원이 있다. 부설 연구기관으로 켈로그국제연구소, 중세연구소, 노터데임방사선치료연구소 등 다수의 연구소가 있다.

노터데임대학교 출신 동문으로는 1995년 노벨생리의학상 수상자 에릭 위샤우스, 미국 전 국무장관 콘돌리자 라이스, 전 미식축구선수 존 몬테나, 배우 리지스 필빈, 배우 윌리엄 매포더 등이 있다.