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그당시 그리스 정교회에서 가장 뛰어난 아리스토텔레스 학파 신학자이며 논쟁가이다. 유럽 철학·신학의 권위자였으므로 그의 동료들은 그를 조소해서 '라틴 전문가'라고 불렀다. 그는 고대 그리스의 실재론과 관념론을 대표하는 아리스토텔레스와 신플라톤주의에 대해 가르치고 주석도 썼다.

비잔틴 황제 요한네스 8세 팔레올로구스의 궁정판사이며 평신도 설교자였던 그는 그리스 비잔틴 교회가 오스만 투르크의 침략을 막기 위해 군사원조를 얻으려고 서로마와 내키지 않는 연합을 하게 되었을 때, 피렌체 공의회의 신학 자문으로 임명되었다(1439). 그뒤 콘스탄티노플에서 동방교회와 서방교회의 교리일치를 의결한 피렌체 공의회의 선언을 거부했고 정교회의 절대자율과 서방교회와의 철저한 분리를 선언하고 반연합당의 지도자로 활약하였다.

콘스탄티누스 11세 팔레올로구스(1449~53 재위)의 미움을 받은 겐나디오스는 콘스탄티노플의 판토크라토르 수도원 수사가 되었다. 1453년 5월 콘스탄티노플이 오스만 투르크족에게 함락되었을 때 그는 한 친절한 이슬람교도의 포로가 되었고, 뒤에는 술탄 메메드 2세(1451~81 재위)가 정치상황을 안정시키기 위해 공석중이던 총대주교의 자리를 주어 성직자 표지와 그리스 민족의 지도자로 정치적 권위를 부여받았다. 그뒤에 맺은 협정은 거의 500년간 그리스 정교회와 투르크족의 관계를 지배하였다. 그는 술탄을 설득하여 이슬람 통치 아래 있는 그리스도인들에 대해서 유화정책을 쓰도록 했다.

겐나디오스가 10년간 총대주교로 있는 동안 그리스와 아랍 사이의 전쟁 때문에 2번 그 자리에서 물러났고, 결국 총대주교직을 그만두고 오늘날 그리스 데살로니카 근처 세레스에 있는 프로드로모스 수도원으로 은퇴하였다. 그곳에서 동방의 신학자로는 드물게 토마스 아퀴나스 저서에 관한 주석서를 포함해서 신학·철학에 관한 많은 문헌을 생산했고, 더 나아가 아리스토텔레스의 사상을 뒷받침하는 소논문들, 그밖에 예배의식·윤리학·시(詩)에 관한 글 등을 썼다.