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의도적인 기이한 산문투로 기괴하면서도 때로는 우스꽝스러운 세상을 그려낸 실험소설을 썼다. 노골적인 성(性) 묘사와, 마약중독자로서 자신의 체험을 다룬 솔직한 태도 때문에 비트 운동 작가들로부터 존경을 받았다. 소설에서 자주 사용한 기법은 '포개쓰기'(fold-in)라고 알려진 것으로 2개의 다른 작품을 나란히 병치시켜 그 기이한 효과를 이용하는 방법이다.

버로우스 계산기 발명가의 손자로 세인트루이스의 유복한 가정에서 성장하여 1936년에 하버드대학교를 졸업하고 고고학과 인류학 연구를 계속했으나, 학문적인 일에 싫증을 느껴 여러 가지 직업을 가졌다.

제2차 세계대전중에는 잠깐 군에 복무하기도 했다. 1944년 뉴욕 시에 사는 동안 마약에 중독되어 아내와 멕시코로 이주했다. 그곳에서 비극적인 사고로 아내를 사살하게 되어 남아메리카의 아마존 유역을 방랑하면서 계속 마약을 복용했다.

당시의 생활은 1953년 앨런 긴즈버그에게 보낸 편지를 모은 〈The Yage Letters〉에 나타나 있는데 1963년까지 출판되지 못했다. 여행 도중 런던·파리·탕헤르에서 살았다.

〈회복되지 못한 마약중독자의 고백 Junkie：Confessions of an Unredeemed Drug Addict〉(1953, 재발행 1977)이 그의 글로서는 처음 출판된 것인데, 윌리엄 리라는 필명을 사용했다. 〈벌거벗은 점심 Naked Lunch〉(1959 파리, 1962 뉴욕)은 마약중독 치료를 받은 후 완성한 글이다.

그에 의하면 모든 형태의 중독은 글쓰기에 역효과를 미치며, 15년 동안 중독자인 그에게 1가지 문학적 혜택이 있었다면 마약 복용자인 자신이 희생 제물이 되는 기괴하고 혼란된 분위기에 대한 지식일 뿐이라고 했다. 이 세계의 기괴스러움은 〈벌거벗은 점심〉에서 생생히 풍자되고 있으며, 동성애나 치안 폭력에 대한 묘사도 풍부하다. 〈연약한 기계 The Soft Machine〉(1961)·〈끝장난 일 The Ticket That Exploded〉(1962)·〈노바 급행 Nova Express〉(1964)·〈거친 소년 The Wild Boys〉(1971)·〈파괴자 Exterminator!〉(1973)·〈최후의 진술 The Last Words of Dutch Schultz〉(1975)·〈Cities of the Red Night〉(1981)·〈막다른 길 The Place of Dead Roads〉(1983) 등 뒤이어 나온 작품에서 실험적 소설 구조를 구사했다. 영화제작자 하워드 브루크너가 만든 〈버로우스 Burroughs〉(1983)는 이 작가의 일생을 그린 기록물이다.