역사상 가장 격변의 시기에 교황으로 재직했다.

신성 로마 제국 황제 오토 대제(1세)의 손자로 오토 3세의 사촌 동생이자 궁정사제였다. 오토 3세의 천거로 교황이 되었으며(996년 5월 3일에 축성을 받음) 996년 5월 21일 오토 3세에게 황제관을 씌워주었다.

그는 프랑스의 경건왕 로베르 2세를 블루아의 여백작 베르타와 근친 혼인을 했다는 이유로 파문했다(996). 당시에 로마 가톨릭 교회는 사촌간의 결혼을 금지하고 있었다. 오토가 독일로 되돌아갔을 때 로마에서 크레센티우스 2세라는 강력한 귀족이 반란을 일으켜 그레고리오는 피신하였으며(996. 가을), 그 대신에 요한네스 16세가 대립교황으로 즉위했다(997). 그러나 오토가 로마로 다시 돌아와서(998) 공포정치를 펼쳐 요한 16세를 폐위시키고 불구로 만들었으며, 크레센티우스를 처형하고 그레고리오 5세를 다시 교황의 자리에 올렸다(998).